术前谷草转氨酶、谷丙转氨酶及二者比值与直肠癌不良预后关系研究

赵鹏跃，李松岩，杨星朋，刘智龙，宋建霖，何长征，杨 宇，滕 达，柳辛墨，胡时栋，杜晓辉

中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科，北京 100853

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是全球男性第三常见癌症，女性第二常见癌症，其较高的发病率和死亡率使其成为全球卫生事业的沉重负担[1]。目前尚无理想的临床指标能够准确灵敏地预测直肠癌患者的不良预后，且临床常用的TNM分期及免疫评分系统预测直肠癌预后具有灵敏度低和计算复杂的缺点，如何找到一种简便快捷的临床预测指标是研究的难点。谷丙转氨酶(ALT)与谷草转氨酶(AST)是反映肝脏功能的常用指标，近年来有研究表明，AST与ALT的比值(DRR)可以预测多种恶性肿瘤的预后，包括胰腺癌、肾细胞癌、胆囊癌等[2-4]。但DRR与直肠癌预后的相关性研究还未见报道。本文通过回顾性分析我院242例行腹腔镜直肠癌根治术患者的临床资料，探讨患者术前ALT、AST、DRR等临床指标与术后1年并发症发生率和术后3年生存率的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2013年1月至2015年12月中国人民解放军总医院第一医学中心普通外科收治的242例行腹腔镜直肠癌根治术患者，男165例，女77例，年龄(63.23±7.90)岁。纳入标准：(1)手术切除标本经病理学证实为直肠癌，分期不限；(2)年龄50～80岁；(3)手术方式为腹腔镜手术；(4)临床资料及检验数据完整。排除标准：(1)手术切除标本经病理学证实为非直肠癌；(2)年龄<50岁或>80岁；(3)开腹手术或中转开腹；(4)发生直肠癌肝转移；(5)有严重肝脏系统疾病；(6)临床资料及检验数据缺失较多。

1.2 方法

1.2.1 临床资料和检验指标的收集：记录242例患者的临床基线资料：性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、肿瘤TNM分期、肿瘤体积、肿瘤距肛缘距离等；术前实验室检验指标：血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、粒淋比、ALT、AST、DRR、白蛋白、肌酐、尿素氮、肿瘤标志物等。

1.2.2 随访：对患者进行术后1年和3年的电话随访，分别记录术后1年并发症发生率(主要包括腹泻、便秘、肠梗阻、性功能障碍等)和术后3年生存情况，死亡者追问死亡原因。

2 结果

2.1 随访结果术后1年出现腹泻、便秘、肠梗阻、性功能障碍等并发症患者共49例，发生率为20.2%；术后3年随访死亡患者89例，死亡率为36.8%，其中因为肿瘤相关原因(包括复发、转移扩散、恶化、放化疗等)死亡82例，因为心脑血管、糖尿病等其他严重并发症死亡5例，死亡原因不明者2例。

2.2 临床基线资料和实验室检验指标生存组患者有153例，死亡组患者有89例，两组患者性别、DRR、白蛋白比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.3 单因素Logistics回归分析分别以术后1年是否发生并发症和术后3年是否死亡作为结局变量对患者的临床基线资料和实验室检验指标进行单因素分析，结果显示：高龄、男性、距肛缘距离短、血红蛋白含量降低、DRR升高是术后1年并发症的潜在危险因素；男性、ALT降低、白蛋白降低、DRR升高、尿素氮降低是患者术后3年死亡的潜在危险因素(P<0.1)(见表2～3)。

2.4 多因素Logistics回归分析将上述P<0.1的单因素指标和临床上意义较大的化验指标作为协变量进行多因素Logistics回归分析，结果显示：高龄和DRR升高是患者术后1年并发症发生的独立危险因素；AST升高和ALT降低是患者术后3年死亡的独立危险因素(P<0.05)(见表4～5)。

2.5ROC曲线分别以肿瘤体积、TNM分期、DRR作为检验变量绘制受试者工作特征曲线图。结果显示，DRR在预测患者术后1年并发症及术后3年死亡方面优于传统意义上的TNM分期和肿瘤体积(见图1～2、表6)。

表1 生存组与死亡组基线资料和检验指标对比Tab 1 Comparison of baseline data and test indicators between the survival group and non-survival group

表2 单因素Logistic回归分析(术后1年并发症)Tab 2 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for postoperative complications after 1 year

表3 单因素Logistic回归分析(术后3年死亡)Tab 3 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for postoperative death after 3 years

表4 多因素Logistic回归分析(术后1年并发症)Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for postoperative complications after 1 year

表5 多因素Logistic回归分析(术后3年死亡)Tab 5 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for postoperative death after 3 years

图1 ROC曲线(术后1年并发症)；图2 ROC曲线(术后3年死亡)Fig 1 ROC curve of 1-year postoperative complications; Fig 2 ROC curve of 3-year postoperative death

表6 ROC曲线特征表 Tab 6 Characteristic of ROC curves

3 讨论

ALT和AST参与细胞的多种生化代谢途径，是反映肝脏损伤的最常用指标之一。1957年，De Ritis教授首次提出ALT与AST的比值可以区分急性肝炎的病因，后人将该比值命名为DRR并拓展用于判定病毒性肝炎和酒精性肝炎的严重程度[5]。近年研究发现，DRR与恶性肿瘤也存在密切的联系，Tan等[6]通过对84例行胰十二指肠切除术后的远端胆管癌患者的回顾性分析发现，除了淋巴结侵犯和神经侵犯外，DRR>2.0也是判断远端胆管癌患者长期生存的有效预测指标；Bezan等[3]回顾性分析了欧洲698例非转移性肾细胞癌患者的临床资料发现，术前DRR与肿瘤病理T分期和组织坏死等预后因素密切相关，升高的DRR(>1.26)是患者不良结局的独立危险因素；Nishikawa等[7]通过对109例行肾输尿管切除术后的上尿道上皮癌患者资料进行单因素和多因素分析发现，DRR是膀胱外无复发生存率的独立预测因子之一。此外，DRR还与多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的预后密切相关[2，4，8-9]。本研究结果得出类似结论，直肠癌患者术前DRR与术后1年并发症发生率存在相关性，术前DRR越高，术后发生各种并发症的可能性越大，DRR每升高1个单位，患者术后1年并发症发生风险增加117.6%。此外，本研究还发现：术前ALT、AST是直肠癌患者术后3年死亡的独立危险因素，术前AST越高、ALT越低，患者死亡的风险越大；DRR预测患者术后1年并发症发生和术后3年死亡的Cut-off值分别为1.15和1.08。

DRR值升高为什么与恶性肿瘤的不良预后密切相关呢？究其原因：首先ALT和AST分别主要分布在肝细胞胞浆和线粒体中，随着肝脏损伤程度的增加，肝细胞膜通透性增加，ALT和AST从肝细胞胞浆和线粒体中漏出导致血清中ALT和AST升高，因此，损伤程度越大，线粒体释放的AST越多，DRR也就越高，而恶性肿瘤的进展往往伴随着机体组织损伤程度的加重[10]。此外，有研究表明，转氨酶升高与葡萄糖的无氧酵解有关，因为当机体缺氧时，组织和细胞的无氧酵解增强，肝细胞在代谢压力增加和长期缺氧状态下发生不同程度的损伤。而肿瘤的浸润和生长需要大量的营养和氧气，肿瘤周围微环境处于暂时性缺氧状态，可能是DRR升高的原因之一[11]。还有研究人员指出，苹果酸—天冬氨酸穿梭在糖酵解中发挥重要作用，而AST是苹果酸—天冬氨酸穿梭的重要组成成分，这可能也是恶性肿瘤DRR升高的潜在机制之一[12]。

能够预测不良结局的生物标志物的发现有助于临床医师根据患者预后风险进行分层处理。本研究发现，术前ALT、AST和DRR与直肠癌患者术后1年并发症发生和术后3年死亡具有一定的相关性，未来可能是直肠癌患者不良预后的独立预测指标。不过本研究也有一定局限性，首先DRR预测不良结局的特异性不高，预测术后1年并发症发生和术后3年死亡的特异度分别只有60%和54%，其他疾病尤其是肝脏相关疾病也会导致DRR升高，这就为我们预测直肠癌患者预后增加了难度，或许将DRR加入现有预测评分系统能够提高预测的灵敏度和特异度；其次，本研究为回顾性分析，且DRR升高与直肠癌患者发生不良预后的具体机制尚不明确，需要更深入的研究和探索。

综上所述，术前ALT、AST、DRR是直肠癌患者预后的独立危险因素，术前DRR越高，患者出现术后并发症和死亡的风险越高。DRR与直肠癌患者预后相关性的发现为我们寻找理想的预测指标开拓了新的思路，但本研究为回顾性分析，DRR对直肠癌患者预后的预测价值仍需更多前瞻性、多中心、大样本数据的论证。