内镜和CT评估病变程度在分析胃癌患者疗效中的价值

王 芳，年 亮

延安大学附属医院 1.消化内科; 2.肿瘤科，陕西 延安 716000

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年约有7万新增病例和65万死亡病例[1-2]。尽管早期诊断技术已取得重大进步，但仍有许多患者确诊时已到晚期。由于晚期胃癌患者预后较差[3]，改善晚期胃癌患者治疗结局可进一步降低死亡率。目前，化疗是认可的最有效的治疗方案，特别是对于无法切除的晚期或转移性胃癌。迄今为止，许多临床试验已经对化疗疗效和安全性开展了评估[3-5]。除了无法切除的病例，潜在可切除病例还可以考虑新辅助化疗方案来进一步改善患者结局[6]。

准确评估化疗疗效对于制定个性化的化疗方案非常重要。肿瘤化疗疗效一般采用实体肿瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)进行评估[7-8]，而RECIST要求出现可测量病灶。在RECIST中，原发性胃癌被视为非目标病灶，并且未建议采用内镜诊断。由于可切除的胃癌通常不具有可测量的病灶，所以对于可切除胃癌病例尤其是接受新辅助化疗的病例可能难以应用RECIST。

为了评价内镜对胃癌原发病灶化疗疗效评估的有效性，本研究对包括接受新辅助化疗和单独化疗的胃癌患者进行研究，对内镜疗效评估和CT疗效评估开展对比分析。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2006年5月至2014年5月在延安大学附属医院接受化疗的胃癌患者。纳入标准：(1)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者；(2)接受化疗治疗；(3)签署知情同意书；(4)患者资料(包括解剖位置、肉眼观察类型、浸润深度、淋巴结和他处转移、腹膜扩散信息)完整。排除标准：(1)Ⅰ期患者；(2)未签署知情同意书或资料缺失患者。共纳入189例患者，男136例，女53例，中位年龄67岁(32～89岁)。患者临床病理学资料如表1所示。

表1 胃癌患者临床病理学特征Tab 1 Clinicopathological features of patients with gastric cancer

1.2主要观察指标定义如果出现可测量病灶，则采用RECIST进行评估,将完全缓解和部分缓解患者视为有效者。如果不适用RECIST，则根据医师评估CT图像确认原发或转移病灶显著缩小的患者定义为有效者。内镜下完全缓解定义为原发性胃部病灶消失。内镜下部分缓解定义为可测量病灶经二维测量总体肿瘤尺寸减小至少50%或一维测量尺寸减小至少30%；可评估但不可测量的病灶呈扁平化，弥漫型浸润病灶肿瘤区胃腔扩大至少50%(见图1)。内镜下完全缓解和部分缓解均被视为有效者。不符合上述CT和内镜评估有效者标准的患者则分别视为CT和内镜评估无效者。

总生存期(overall survival，OS)定义为初次化疗距癌症相关死亡的时间。无进展生存期(progression free survival，PFS)定义为初次化疗距肿瘤进展或癌症相关死亡的时间。

注：两个疗程后，溃疡性病灶显著缩小和扁平化。

图1内镜有效者典型病例A: 化疗前； B： 化疗两个疗程后

Fig1TypicalcasesofendoscopyeffectiveA： before chemo-therapy; B: after 2 courses of chemotherapy

1.3统计学分析采用SPSS 22.0软件进行数据分析，组间分类变量采用双尾Fisher精确检验进行对比分析。两组患者OS和PFS采用对数秩检验，生存曲线采用Kaplan-Meier法，使用Cox回归模型进行多因素生存分析，计算风险比(hazard ratio，HR)和95%置信区间(95%CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1胃癌患者治疗方案在本研究中，多数病例(n=176，93.1%)接受替吉奥(S-1)为基础的化疗(替吉奥+顺铂、替吉奥+多西紫杉醇、替吉奥单药、多西紫杉醇+顺铂+替吉奥)为一线治疗方案(见表2)。治疗期间133例(70.4%)和25例(13.2%)患者接受一线和二线治疗，31例(16.4%)患者接受三线及以上治疗。治疗两个疗程后，采用CT和内镜分别对患者开展疗效评估，分别有54例(28.6%)和93例(49.2%)患者被认为是CT和内镜有效者。77例患者经过两个疗程的化疗后手术可行，接受了D2淋巴结清扫的胃切除术，但在手术中发现13例患者出现远处转移病灶，其中CT和内镜有效者分别为6例和7例。

表2 胃癌患者治疗信息Tab 2 Treatment information for patients with gastric cancer

2.2内镜疗效评估与CT疗效评估对比结果对患者进行OS和PFS评估。中位OS和中位PFS分别为12个月和7.5个月。与CT有效者相比，内镜有效者OS和PFS更优(P<0.0001vsP=0.01；P<0.0001vsP=0.008，见图2)。

将病例分为两组(新辅助化疗组和仅化疗组)，基于内镜的评估也清楚地预测了两组患者的OS和PFS(P均<0.0001，见图3)，在预测OS和PFS方面，内镜

疗效评估优于CT评估。对内镜或CT疗效评估与接受替吉奥+顺铂患者胃癌预后之间的相关性进行分析。OS和PFS结果依然证实内镜疗效评估优于CT(见图4)。另外，内镜和CT疗效评估均对出现腹膜扩散或远处转移的Ⅳ期病例的OS和PFS进行了预测(见图5)。

为进一步证实内镜化疗疗效评估对于预测OS和PFS的有效性，本研究将患者病例分为4组，组1：CT和内镜有效者组；组2：CT和内镜无效者组；组3：CT无效但内镜有效者组；组4：CT有效但内镜无效者，比较OS和PFS。结果表明，组1和组3的OS和PFS较好，且两组的生存曲线非常相似。组2和组4的OS和PFS较差，但两组生存曲线也非常相似。由于组1和组3及组2和组4的生存曲线类似，且通过对数秩检验差异无统计学意义(P>0.4)，认为与CT相比，内镜疗效评估的有效性更高(见图6)。

图2 内镜和CT评估OS和PFSFig 2 Endoscopic and CT assessment of OS and PFS

图3 内镜疗效评估OS和PFSFig 3 Endoscopic efficacy assessment of OS and PFS

图4 内镜和CT评估替吉奥+顺铂病例OS和PFSFig 4 Endoscopic and CT evaluation of OS and PFS in Tiggio+Cisplatin cases

图5 内镜和CT评估出现腹膜扩散或远端转移的Ⅳ期病例OS和PFSFig 5 Endoscopic and CT assessment of OS and PFS in stage Ⅳ patients with peritoneal or distal metastases

图6 根据内镜和CT疗效评估所分四组OS和PFSFig 6 Four groups of OS and PFS according to endoscopic and CT efficacy assessment

2.3胃癌化疗预后预测因素分析使用Cox回归模型进行多因素生存分析，评估与胃癌化疗OS有关的独立预后因素。进行分析时纳入包括性别、年龄、解剖部位、肉眼和病理学类型和浸润深度，以及转移、分期和疗效在内的全部临床病理因素。分析证实内镜评估无效者为独立预测因素，与不良OS相关性高于CT评估无效者(P<0.0001vsP=0.02)。只进行化疗及更高分期也是不良OS的独立预测因素(P=0.001和P=0.003)(见表3)。

表3 临床病理学因素Cox模型多因素生存分析Tab 3 Multivariate survival analysis of Cox model with clinical pathology

3 讨论

本研究表明，内镜疗效评估对于预测化疗胃癌患者OS和PFS的有效性更高。RECIST是目前最广为接受的评估化疗疗效的标准，但该标准仅评估可测量的转移病灶，且原发性胃癌被认为是非目标病灶[9]。由于技术难度和侵入性，原发肿瘤的内镜诊断尚未广泛应用[10]。在接受新辅助化疗的不可切除病例和局部晚期病例的多项结果均表明，开展原发病灶评估非常重要[11]。本研究结果也与上述结果一致，证实了原发性肿瘤评估的临床意义。

既往研究证实，内镜评估对转移性胃癌预后具有显著影响，其中内镜和CT疗效评估均与生存期存在相关性，但相关性较低[12]。且研究所评估的病例主要是晚期病例，在化疗3个疗程后开展内镜诊断，而且3个疗程期间所有的评估均将CT评估有效定义为最佳疗效[13-15]。本研究结果表明，内镜疗效评估预测OS和PFS的作用优于CT疗效评估。多因素生存分析表明，与CT无效者相比，内镜无效者能够更加显著地提示OS不良。其他研究评估局部晚期胃癌病例数目更小，且疗效评估时间早于本研究[16]。通过内镜和CT疗效评估病例不同的生存曲线表明，内镜评估结果评估OS和PFS更为准确。

在接受新辅助化疗的病例中，内镜疗效评估的有效性似乎更为显著，而内镜和CT疗效评估均同样预测出现腹膜扩散或远处转移的Ⅳ期病例患者OS和PFS，表明在接受新辅助化疗的病例中，两个疗程后开展内镜评估对于预测化疗疗效的有效性高于CT。由于可切除的胃癌通常不具有可测量的病灶，所以对于可切除胃癌病例尤其是接受新辅助化疗的病例可能难以应用RECIST。在这些病例中，CT图像中原发性或转移性病灶明显缩小被认为是有效者。然而，对于接受新辅助化疗的局部胃癌病例，CT评估可能难以评估疗效，因此内镜检查更适合于此类病例。

由于准确评估化疗疗效对于制定个性化的化疗方案非常重要。因此，内镜疗效评估似乎更加有助于识别有效或无效患者，从而避免无效化疗[17-18]。在接受新辅助化疗的胃癌患者中，7.5%(7/93)内镜有效者和11.1%(6/54)CT有效者分别在手术中发现远处转移病灶。内镜疗效评估是否能够准确排除接受新辅助化疗胃癌患者出现远处转移的可能性还需要开展更大的队列研究进行评估。

而技术操作困难是内镜诊断的缺陷。在本研究中，所有内镜图像评估均由2名富有经验的内镜医师采用相同的方式进行评估，因此，需要对所有医师的适用性进行评估。关于胃癌的临床病理特征和内镜疗效评估，无效者通常为晚期病例或侵袭性表型，包括混合型或弥漫型组织病理结构、腹膜扩散，以及仅接受化疗的病例。

综上，内镜评估可有效预测胃癌化疗患者预后，有效性高于CT。