BMP7在非酒精性脂肪性肝病的作用机制探讨

许 敏，张淑文，李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

BMP7在非酒精性脂肪性肝病的作用机制探讨

许 敏，张淑文，李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)，又称成骨蛋白1(OP1)，是一个35 KD的同型二聚体蛋白质。近年来研究发现，BMP7在改善代谢类疾病、促进棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)分化、抑制炎症、抑制肝纤维化等方面发挥着重要作用，且与肝癌预后相关，同时BMP7在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生及进展中发挥着重要作用，可能成为诊断及治疗NAFLD的新靶点。

骨形成蛋白7；非酒精性脂肪性肝病；代谢综合征

目前，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为导致肝脏酶学指标异常和慢性肝病的最常见原因，并成为年轻人及儿童患肝脏疾病的主要原因[1]。近年来研究发现，骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)能减轻NAFLD的多个危险因素，且对抑制肝纤维化有重要作用。

BMP7，又称成骨蛋白1(OP1)，是一个35 KD的同型二聚体蛋白质，作为TGF-β蛋白超家族的一员，最初是作为骨诱导剂被发现的[2]。研究[3]发现，BMP7是一种多效能的蛋白质，在调节细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等方面均有重要作用。同时，BMP7在肾脏、肝脏、脂肪、大脑、心脏、前列腺、结肠、卵巢等多个组织都发挥着重要作用。而其在改善代谢综合征、诱导脂肪干细胞的分化、抑制炎症、缓解肝纤维化等方面的作用提示我们BMP7可能对NAFLD的治疗及诊断有着重要作用，本文就BMP7对NAFLD的作用作一概述。

1 BMP7与代谢综合征的关系

NAFLD与代谢综合征互为因果且通常合并存在。NAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现，代谢综合征能促进NAFLD的发生和发展，因此，缓解代谢综合征，对防治NAFLD极其必要。

Boon等[4]通过皮下渗透微型泵给肥胖小鼠体内注入BMP7发现，4周后，小鼠体质量变化不明显(P=0.09)，而通过双能X线吸收测量法(DEXA)分析发现小鼠体内总的脂肪含量明显降低。肝脏中，BMP7能显著降低甘油三酯和磷脂的含量，但是对胆固醇含量影响不大；外周血中，BMP7能降低血浆甘油三酯的含量和总的胆固醇水平，缓解高脂血症。此外他们发现BMP7还有促进能量消耗的作用。

Townsend等[5]发现，给高卡路里饮食的肥胖小鼠尾静脉注入表达BMP7的腺病毒后，通过增加能量消耗及降低食欲，小鼠的体质量减轻，且减少的成分主要是脂肪，而不是肌肉。为进一步明确这两个因素对降低体质量的贡献作用，Townsend给未经BMP7处理的小鼠喂养与BMP7组小鼠相同含量的食物，结果发现，约75%降低的体质量来源于小鼠食欲的降低。在小鼠体质量减轻的同时，小鼠的代谢综合征也得以缓解，如糖耐量增加、胰岛素敏感性增加、肝脏脂肪变性逆转。此外，在ob/ob小鼠(瘦素缺乏的小鼠)中，BMP7也能起到减肥的作用，且BMP7处理后，ob/ob小鼠谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)含量降低，说明BMP7可能具有改善肝脏功能的作用。通过给小鼠脑内注射BMP7发现，小鼠降低食欲主要是通过激活非瘦素依赖的mTOR通路。这一新发现的食欲调节机制为减肥和饮食失衡带来了新的治疗方向。

Zeng等[6]首次研究了人体内BMP7与胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系。通过将419例非糖尿病个体分为肥胖组和非肥胖组进行比较发现，两组个体中BMP7含量无明显差异。然而，在女性个体组成的亚群中，非肥胖组中BMP7水平明显高于肥胖组，且血浆BMP7水平与BMI呈负相关。可能因为BMP7是通过棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)发挥促能量消耗的作用，而BAT含量通常在女性体内比例较高[7]。此外，他们还发现人体内BMP7含量与年龄、血压、腰围、代谢指数、腰臀比、HOMA2-IR的关系不大，但与胰岛β细胞功能指数(HOMA-%β)和空腹胰岛素水平呈明显的正相关，说明BMP7可能促进胰岛素的分泌，改善胰岛细胞的功能。

近年来，棕色脂肪细胞因其适应性产热的作用[8]成为治疗肥胖的靶点。研究[4-7]发现，BMP7也能通过影响棕色脂肪细胞间接增加能量消耗、降低体质量、改善代谢症状。Tseng等[9]研究发现，BMP7能调节棕色脂肪形成的多个阶段，包括促进棕色脂肪形成的早期调节因子PRDM16和PGC-1(PPARγ的辅活化因子-1)α的表达，增加棕色脂肪标志物UCP-1及成脂转录因子PPARγ和C/EBPs(CCAAT增强子结合蛋白)的表达，促进线粒体的形成，增强线粒体的功能。此外，他们发现不论在体内还是体外，BMP7均能促进间充质祖细胞转化为棕色脂肪细胞，而在BMP7基因敲除后，棕色脂肪形成及UCP-1蛋白的表达都被影响。Townsend等[10]研究发现，BMP7诱导的小鼠胚胎干细胞能通过增加棕色脂肪细胞中转运体CD36和CTP1的表达增加线粒体的活性，促进脂肪酸向细胞和线粒体内的转运，而线粒体的数目并未发生明显改变，这一结果与Tseng等[9]的研究不甚相符。Zheng等[11]、Elsen等[12]在研究中也发现BMP7有诱导棕色脂肪细胞形成的作用。而Boon等[4]研究发现，BMP7只有在合适的环境温度下，才能增加BAT的含量，促进BAT中UCP-1的表达；降低白色脂肪的重量，促进脂解作用相关基因的表达。因此，BMP7调节棕色脂肪细胞的作用有待进一步研究。

2 BMP7与炎症的关系

研究[13]表明，肝细胞脂肪变性与肝脏慢性炎症有关。游离脂肪酸可以直接激活肝细胞中的IKK-β/NF-κB信号通路，促进肝脏促炎因子如TNF-α、IL-6及IL-1β的表达，同时激活肝脏Kupffer细胞[14]，影响肝脏功能。

Rocher等[15]发现，当用BMP7处理单核细胞后，BMP7受体BMPR2在单核细胞和M2巨噬细胞的表达明显增加。此外，BMP7能降低促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的表达，促进抗炎分子如精氨酸酶1(arginase-1)和IL-10的表达。而当用PI3K抑制剂LY-294002[16]处理后，精氨酸酶1和IL-10的含量降低，说明BMP7是通过PI3K通路促进M2巨噬细胞的极化，深入研究发现，BMP7通过SMAD-PI3K-Akt-mTOR通路诱导单核细胞向M2巨噬细胞极化。在另一实验[17]中，亦得出了相似结论。

Takahashi等[18]在酵母多糖诱导的大鼠关节炎模型中发现，BMP7能从外观和组织学上发挥抗炎作用。免疫组化发现，BMP7能显著降低促炎因子IL-1β的表达，增加抗炎因子IL-10的表达，但对IL-6的影响不甚明显。BMP7对IL-6的影响与Rocher等[15]研究结果不甚符合，有待进一步研究。

Pei等[19]发现，在小鼠脑缺血再灌注损伤模型中，BMP7能通过降低丙二醛的含量抑制脂质过氧化，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的含量发挥抗氧化作用，进而缓解氧化应激。此外，BMP7通过抑制细胞色素C的释放，降低cleaved caspase-3、cleaved caspase-9和cleaved caspase-8的含量抑制神经元的凋亡。这些结果表明BMP7在抑制脂质过氧化、抗凋亡等方面发挥着重要的作用。

综上所述，BMP7在抑制炎症、抑制脂质过氧化、抑制细胞凋亡等方面均发挥着重要的作用，而炎症、脂质过氧化、细胞凋亡在NAFLD的发生发展中有着重要作用，因此，BMP7的这些作用对NAFLD的治疗极其重要。但Boon等[4]发现，在一定条件的温度下，BMP7才能改变脂肪组织和腹腔中M1/M2的比例，且Rocher等[17]发现，当用浓度为660 ng/ml的BMP7处理时，IL-10的表达量最高，说明BMP7抗炎作用的条件及剂量有待进一步研究。

3 BMP7与肝脏的关系

3.1 BMP7与肝纤维化 肝纤维化是各种原因如病毒性肝炎、酒精性肝病、NAFLD导致的以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)沉积为主要特点的病理过程。肝脏损伤后，肝星形细胞(hepatic stellate cells,HSCs)被激活，细胞因子含量增加，其中TGF-β1在诱导肝纤维化的过程中发挥着极其重要的作用[20]，它能诱导成肌纤维细胞的分化、上皮细胞向间充质细胞的转化[21]及ECM的沉积。肝脏ECM的沉积，破坏了肝脏的正常结构，进而导致肝纤维化甚至肝硬化[22]。而BMP7拮抗TGF-β1的作用，使其成为治疗肝纤维化的潜在靶点。

近年来，BMP7抗肝纤维化的作用逐渐被熟知。Wang等[23]发现，在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中，BMP7有缓解肝纤维化的作用。HE染色发现BMP7处理后肝脏假小叶及炎性细胞含量明显降低，而Masson’s染色发现，BMP7处理后，肝脏胶原含量降低。此外，BMP7处理后，肝纤维化标志物如TGF-β1、α-SMA及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的表达在基因和蛋白质水平上均明显降低。为进一步分析BMP7对肝脏功能的影响，Wang等[23]分析了ALT、AST和ALB的表达情况，结果发现，BMP7处理后，ALT、AST水平降低，而ALB水平升高，说明BMP7能促进肝脏功能的恢复。

Aktug Demir等[24]发现慢性乙肝患者的血浆BMP7水平普遍高于健康者，肝纤维化1、2、3、4级的患者，BMP7水平明显高于对照组，而对于纤维化5级的患者，BMP7水平与对照组相似，除此之外，BMP7水平和肝纤维化程度之间并没有其他明显的统计学差异。肝纤维化5级的患者，BMP7含量较低,可能是由于健康的可以表达BMP7的肝细胞被硬化结节替代。此外，在该试验中，肝纤维化为5级的样本含量较少，这是该试验的不足之处，因此需要大样本量的试验来得到较为精准的结果。

Wang等[25]将大鼠肝纤维化实验组模型分为预防组、早期处理组、晚期处理组，结果发现，预防组、早期处理组、晚期处理组与阳性对照组之间有明显的统计学差异；预防组与晚期治疗组在抗纤维化作用方面有明显的统计学差异，而与早期治疗组差异不大，说明BMP7对大鼠肝纤维化具有显而易见的预防和治疗效果，且在早期治疗肝纤维化阶段具有预防效果。Western blotting和免疫组化发现，BMP7能显著抑制大鼠肝组织中TGF-β1的表达，这一结果与之前许多研究结果相一致，猜测BMP7可能是通过抑制TGF-β1的表达抑制肝纤维化。

Zhong等[26]得出了与Wang等[25]相似的结果，此外，他们还发现，重组BMP7(rhBMP-7)能使HSCs产生的胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白Ⅲ呈剂量和时间依赖性的降低，有趣的是，早期任何浓度的rhBMP-7作用都不会影响胶原蛋白Ⅳ的含量，而长时间(96 h)及高浓度的rhBMP-7(100 ng/ml)的处理才能降低胶原蛋白Ⅳ的含量。与HSCs细胞相反，肝细胞中3种胶原蛋白的含量受rhBMP-7影响不大。通过荧光免疫染色，发现96 h内rhBMP-7不会影响转化生长因子β亚单位受体I(TβR-I)和转化生长因子β亚单位受体Ⅱ(TβR-Ⅱ)的表达。此外，他们还发现，rhBMP-7能阻断Smad-2/-3的核转录，而胶原蛋白基因的转录正是通过Smad-2/-3的磷酸化实现的[27]。因此，BMP7能通过抑制TGF-β1的表达和Smad2/3的转录抑制肝纤维化。

综上所述，BMP7在抑制肝纤维化方面发挥着重要作用，但Tacke等[28]提出了相反的观点，他们发现，BMP7有促进肝脏纤维化的作用，因此BMP7在肝脏纤维化方面的确切作用需要更多的研究来证实。

3.2 BMP7与肝癌 Li等[29]通过对115例肝细胞癌组织和50例癌旁组织进行比较发现，肝癌患者中，BMP7的表达明显升高，BMP7水平升高与血浆AFP水平高、肿瘤体积较大、组织学分化程度差及肿瘤晚期相关。Cox回归分析发现，BMP7高表达预示着肝癌预后较差。目前，关于BMP7与肝细胞癌的研究不多，因此还需更多的研究来证实BMP7与肝癌的确切关系。

3.3 BMP7与NAFLD的诊断 目前，诊断NAFLD的金标准仍是肝细胞活检，但是这项有创的检查很难被每位疑诊为NAFLD的患者接受，尤其是那些并未出现肝功能异常及坏死性肝炎表现的患者。影像学检查对于诊断NAFLD有独到的作用，但价格较贵，且难以在动物实验中开展。近年来，诊断NAFLD的各种标志物逐渐被发现，包括炎症性指标如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、穿透素3(PTX3)、铁蛋白、成纤维细胞生长因子21(GF21)；EMC的组成成分如透明质酸(HA)；凋亡指标如细胞角蛋白18(CK-18)[30]；其中，CK-18被研究的较为广泛，Papatheodoridis等[31]发现，CK-18片段在临界点为225 U/L、250 U/L、300 U/L时，它诊断NAFLD的敏感度分别为70%、60%、53%；特异度分别为82%、93%、100%，阳性预测值分别为84%、95%、100%；阴性预测值分别为73%、69%、67%，提示CK18在诊断NAFLD中发挥着重要作用，而Cusi等[32]提出，CK-18对于诊断NAFLD及纤维化虽然有较高的特异性，但其较低的敏感性使其难以成为筛查非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的理想标志物。因此，亟需找到一个诊断NAFLD的理想标志物。上述实验表明，在代谢类疾病中，BMP7含量升高，且在慢性肝病中，血浆及肝脏BMP7的含量明显升高[28-29]，但是目前尚无实验说明BMP7在NAFLD的表达情况及其是否能成为诊断NAFLD的理想指标，因此，这一方面有待继续研究。

3.4 BMP7与NAFLD作用通路 Lim等[33]发现，人血清白蛋白能使肾小管上皮细胞胞核中NF-κB、胞浆中NF-κB诱导的激酶(NIK)表达上调，抑制胞浆κB抑制剂(IκB)的活性，而在BMP7处理后胞核中NF-κB在表达、胞浆中NIK的表达均下调，且IκB的活性得以恢复。而Tan等[34]发现，随着NAFLD严重程度的增加，NF-κB活性增强，而NF-κB抑制剂对于治疗NAFLD有效，因此猜测BMP7可能通过NF-κB通路发挥保护肝脏的作用，但是目前尚无实验证明这一关系。

随着NAFLD发病率的日益上升，早期的诊断及合理有效的治疗愈来愈受重视。而BMP7在改善代谢类疾病及抑制炎症、抑制肝纤维化的作用有望为NAFLD的治疗带来曙光。但关于BMP7是否能成为诊断及治疗NAFLD的理想指标，还需大量实验来验证，且还有许多问题尚待研究。如：BMP7治疗NAFLD的最适环境温度、BMP7治疗NAFLD的最适剂量。以往的实验多在小鼠体内进行，BMP7是否能在人体内发挥作用？若BMP7能在人体内发挥作用，以哪种方式进入体内效益最高、安全性最高？BMP7作用于人体的安全性及可能带来的副作用等问题有待进一步研究。

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(责任编辑：王全楚)

Mechanism of BMP7 in non-alcoholic fatty liver disease

XU Min,ZHANG Shuwen,LI Yiling

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China

Bone morphogenetic protein 7 (BMP7),also called OP1,is a 35 KD homodimer protein. Recently,studies have shown that BMP7 contributes to improve metabolic dysfunction,promote differentiation of brown adipose tissue (BAT),inhibit inflammation and liver fibrosis,and is associated with prognosis of hepatic carcinoma. BMP7 is also associated with occurrence and development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD),and may be a potential target for diagnosing and treating NAFLD.

Bone morphogenetic protein 7; Non-alcoholic fatty liver disease; Metabolic syndrome

许敏，在读研究生，E-mail：1522158952@qq.com

李异玲，博士，主任医师，教授，硕士生导师，研究方向：非酒精性脂肪性肝病的基础与临床。E-mail：lyl-72@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.003

R575.5

A

1006-5709(2016)04-0371-04

2015-10-30