嗜酸性粒细胞性食管炎治疗方案研究进展

成 璇，吴战军

1.山东省医学科学院 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南250062;2.中国人民解放军第456 医院消化内科

嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)临床表现复杂，主要为吞咽困难、食物嵌塞、反流样症状，组织学为嗜酸性粒细胞浸润≥15 个/每高倍镜视野(high power field，hpf)，抑酸治疗无效或食管pH 检测无异常，并排除继发性嗜酸性粒细胞增多［1］。其发病率约0.5‰［2］，严重影响患者的生活质量，但美国食品及药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)尚未批准相关药物，根据临床经验优化治疗方案至关重要。本文就现有治疗方案的疗效及安全性作一概述。

1 饮食治疗

约50%的EoE 患者伴发变应性疾病，且常由食物变应原诱发［3］，主要有3 种饮食模式:(1)要素饮食:以氨基酸为基础的配方饮食替代整蛋白饮食;(2)剔除饮食:根据皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)、特应性斑帖试验(atopy patch test，APT)或体外过敏原检测(如immuno CAP)等，剔除致敏食物;(3)6 种食物剔除性饮食(empiric six-food slimination diet，SFED):剔除牛奶、麸质、鸡蛋、花生/坚果、海鲜［4］。

Arias 等［4］以Eos ＜15/hpf 作为缓解指标，对饮食干预诱导组织学缓解的研究进行荟萃分析，显示要素饮食对90.8%的EoE 患者有效，SFED 对72.1%的患者有效，剔除饮食对45.5%的患者有效，其他饮食方案(无牛奶饮食、无麸质饮食等)无效。另有研究指出要素饮食在所有治疗方案(包括局部类固醇治疗)中应答最好，缓解率高达96%［5］。部分患儿通过SFED治疗可达到脱敏［6］。个性化鉴定致敏食物有助于患者恢复饮食习惯，提高依从性。鉴于变应原试验的平均阳性预测值均低于50%，口服食物挑衅(oral food provocation，OFP)成为诊断变应原的金标准［7］，其临床意义仍需进一步检验。

2 药物治疗

2.1 类固醇 局部类固醇用于治疗EoE 已有15 年，控制炎症反应能诱导活动期患者组织学快速缓解，被认为是一线治疗药物［8］。有2 种常见类型:吞咽用于治疗哮喘的吸入型制剂和口服黏浆制剂［9］。后者被认为与食管接触更好，药效更佳［10］。

Butz 等［11］研究接受丙酸氟替卡松(FP)治疗3 个月后EoE 患者的组织学应答，显示65%患者达到完全缓解(CR)，减量后仅73% 维持CR，20% 部分缓解(PR)。FP 可以缓解烧心的症状。但对氟替卡松抵抗者、安慰剂组无一达到CR。依从性、年龄、性别、过敏体质与患者对FP 的应答无关。Alexander 等［12］报道EoE 成人患者吞咽氟替卡松诱导组织学缓解，而不诱导症状缓解。Kuchen 等［13］报道类固醇可以降低EoE患者食物嵌塞的风险。

该病停用类固醇后易复发，但长期频繁服用类固醇难以避免不良反应，据报道15% ～25%无症状霉菌性食管炎与类固醇有关［14］。忽略其不良反应，EoE 患者对食疗的应答与局部类固醇治疗效果相当［15］。因此类固醇药物临床实践的安全性及优越性有待进一步研究。

2.2 免疫调节药物 EoE 发病与Th2 细胞功能紊乱相关［16］，源于Th2 细胞的IL-5 对嗜酸性粒细胞的趋化、活化起关键作用［17］，食管嗜酸性粒细胞包括产生肥大细胞生长因子IL-9 的大多数细胞［IL-9(+)细胞］，EoE 还与肥大细胞浸润相关［18］。类固醇、剔除性饮食有效但不特异，且降低患者生活质量。目前特异性强的方案，如新型生物制剂抗IL-5(如美泊利单抗)成为研究的热点。

据报道美泊利单抗可以减少EoE 患儿食管组织中肥大细胞和IL-9 细胞的数目。40%的患者治疗后组织学缓解，77%的患者肥大细胞数目减少。应答者中肥大细胞数目从62/hpf 减少至19/hpf，与嗜酸性粒细胞数目相关，IL-9(+)细胞数目由102/hpf 减少至71/hpf，均较无应答者显著减少［18］。抗IL-5 治疗可以缓解嗜酸性粒细胞相关炎症反应［19］。

免疫调节治疗已在动物模型中取得成果，但人类临床试验仍需探索。降低Th2 应答可利用相关的各个环节，如阻滞关键Th2 细胞因子，抑制Th2 细胞因子合成，阻滞关键的Th2 效应器分子，抑制Th2 应答中重要的细胞，刺激Th1 应答等［20］。PGD2 抑制剂、抗TNFα、抗CRTH、抗IL-13 等药物正在探索中。

3 食管扩张术

EoE 病理学改变有食管组织重塑，表现为上皮下纤维化、食管黏膜脆性，部分患者有吞咽困难、食物嵌顿，内镜检查发现食管环、食管裂隙、食管狭窄等［21］。当8 ～9 mm 外径的成人胃镜无法通过或抵抗明显时即可诊断为食管狭窄，此时首选食管扩张术。

食管扩张术分为球囊扩张和金属丝引导探条扩张。目前尚无明确的扩张目标值，但大多数患者食管内径扩张至16 ～18 mm 时，症状即可明显改善。并发食管狭窄的EoE 患者，扩张术能长期缓解症状，但不诱导组织学缓解。患者耐受性较好［22］。术后严重并发症有食管穿孔、出血、住院治疗，一项系统分析指出EoE 食管扩张术后大多数患者出现黏膜撕裂，仅0.1%的患者并发穿孔［23］。轻微并发症有胸骨后疼痛，发生率约4%，扑热息痛能有效缓解［24］。

4 展望

饮食、药物、食管扩张术均是EoE 有效的治疗方案。饮食治疗能诱导症状及组织学缓解，但成人依从性较差。类固醇治疗能快速诱导组织学缓解，能否诱导症状缓解仍有争议，且无特异性，其不良反应导致难以长期频繁应用。特异性生物制剂的疗效及安全性仍需进一步临床研究。食管扩张术适用于并发食管狭窄的患者，仅缓解症状，不能诱导组织学缓解，其安全性尚可，严重并发症罕见。

EoE 临床症状多变，目前致病机制尚不完全明确，可能与环境、遗传、免疫功能紊乱相关，需要更深入地了解其分子水平的发病机制，研发特异性生物制剂，达到症状和组织学双缓解的同时，有较好的依从性。

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