消化道各段对食物的反应

栗宏斐，陈继红，谭诗云，罗和生，Jan D.Huizinga

1.武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉430060;2.加拿大McMaster 大学

胃肠道是一个多器官组成的系统，它可以控制食物的摄入、传送，同时消化吸收营养物质，最终将未能消化的食物残渣和废物排出体外［1］。在发挥这种积极作用的同时，也要进行自我保护和防御，因为在食物传送过程中，肠壁持续暴露于摄入的潜在有毒物质和病原体中，如细菌等［2］。适当地规范肠道的运输、分泌、吸收、血流及对病原微生物的抵抗需要各种细胞、激素和神经通路通过恰当的方式进行相互作用。本文总结了胃肠道对食物摄取的感受性反应的一些最新观点和理解。

1 上消化道:食物摄取和消化

胃肠道的感受器形式分为三类:机械感受器、化学感受器、温度感受器，在食物摄取过程中这三类感受器均会被激活。食物到达胃肠道会引起黏膜的直接反应，肽类激素的释放，激活局部和长距离反射，最终到达大脑，从而引起感知。

1.1 上消化道的机械感受器 感知食物摄取后所引起的机械变化需要机械感受器的兴奋，通过动物实验观察发现两种类型的机械感受器:与肠道肌肉并联的长度感受器和与肠道肌肉串联的压力感受器。当空腔脏器扩张时，压力感受器和长度感受器同时兴奋。我们对健康志愿者进行长度和压力感受器的评估，结果支持了我们的假说:内脏的机械感受器主要依赖于压力感受器。

大家都认为简化的Laplace 规则可以用来评估中空器官扩张时内壁所承受的张力，这一张力程度决定了人体对内脏扩张的感觉。然而，许多研究批判了这一规则的可信性，认为人体感觉评分的变化不是源于肠道张力的变化［3］。介导食物摄取的张力感受器对于病理生理过程和治疗过程都十分重要。张力感受器对于中空器官的张力变化十分敏感，而且通过控制内脏紧张性进而可增强或抑制营养摄取的化学反应。动物实验表明:与肌肉串联的张力感受器在内脏扩张或抵御刺激收缩时均兴奋，而在内脏舒张期不兴奋。

1.2 上消化道感受营养的化学感受器 上消化道有一系列特殊的感受器来感受肠内所有种类的营养。L 型和K 型肠内分泌细胞释放胰高血糖素样肽-1(glucagonlike peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(glucose-dependent in sulino-tropic polypeptide，GIP)，作用于肠道内的葡萄糖，这一作用通过钙离子释放使得肠道黏膜去极化，产生动作电位，引起激素释放。基于细胞培养研究，葡萄糖导致的去极化通过感应肠内葡萄糖的代谢变化，从而兴奋钠-葡萄糖同向转运体或关闭三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道实现［4-5］。

据研究，肠内脂质灌注可导致包括将信号传入大脑等一系列生理变化，但对脂质敏感的感受器最近才被发现。脂质在肠内被吸收的形式是游离脂肪酸(NEFA)、单酰甘油及短链脂肪酸(SCFA)，SCFA 由未被消化的糖类在小肠末端由肠内细菌代谢而产生。NEFA 的感受器是G 蛋白偶联受体，根据其不同长度来决定［6］，NEFA1(即GPR40)和GPR120 感受中链和长链脂肪酸(C ＞12)，从而引起CCK、GLP-1、GIP(分别由I 细胞、L 细胞、K 细胞释放)的分泌，GPR120 在人类和大鼠的小肠广泛存在;SCFA 如醋酸盐和丁酸盐是由NEFA2 和NEFA3 受体(即GPR43 和GPR41)感受，影响着PPY、5-HT 的释放［6-7］;另外，在肠内由脂肪酸作用产生的油脂酰乙醇胺(OEA)能兴奋GPR119;由口腔中味蕾细胞或肠细胞表达的脂肪酸的异位酶CD36 介导了超长链脂肪酸的吸收，而且参与了感知脂质和肠道脂质灌注产生的抑制进食作用，也部分介导了内源性大麻素(endocannabinoid)和油脂酰乙醇胺的合成［8］。

研究表明，肠道也可感知氨基酸。表达于胃、小肠和结肠上皮细胞的G 蛋白相关的钙离子感知受体GaR 在一定钙浓度下，可以探测到芳香族和一些脂肪族氨基酸。兴奋此受体能够导致胃酸、胃蛋白酶原和黏液的释放，而且也在氨基酸刺激引起CCK 和GLP-1的释放中起作用。表达于胃和胰腺中的G 蛋白偶联受体GRPC6A 能够感知碱性氨基酸，且能刺激胃酸和胃蛋白酶原释放。在小肠，GPR93 表达于肠上皮细胞，由蛋白水解产物激活，也作用于由蛋白质水解产物刺激的CCK 和GLP-1 的释放［6］。

1.3 味觉感受器 舌表达的受体和通道可以感受5种基本味道:苦、咸、酸、甜、甘。与舌上的味觉细胞相似，现发现肠黏膜也表达了味觉感受器中的G 蛋白偶联受体家族中的T1R 和T2R，它们对味觉刺激十分敏感。在T1R 家族中，T1R1/T1R3 和T1R2/T1R3 的异形二聚体分别感受甘味和甜味;T2R 家族包括将近30个受体，对不同的苦味激动剂敏感。T1R 和T2R 的下游作用由G 蛋白的α-味蛋白和α-转导蛋白介导，二者可以激活磷脂酶Cβ2，形成4，4，5-三磷酸肌醇，引起钙离子内流和瞬时电位离子通道5(TRPM5)的去极化。通过此通路，甜味感觉通过T1R2/T1R3 的异形二聚体受体来刺激GLP-1 和PYY 的释放，同时苦味可以刺激CCK 和GLP-1 释放。T1R1/T1R3 受体对甘味敏感，感受像味精和某些特定氨基酸这样的“甘味”。此受体的作用可被肌苷或5'-环磷酸鸟苷增强，且胞内的转导通路也是由α-味蛋白介导的。在小鼠小肠，T1R1表达在包含CCK 的I 细胞中;在小鼠肠内分泌细胞群中，此通路由如苯丙氨酸和亮氨酸这样的左旋氨基酸激活，可刺激CCK 释放［9］。

实验表明，通过强饲苦味食物来激活肠道内的苦味感受器可减少小鼠摄取食物，而且延迟胃排空［10］。至今，还没有试验探究人类摄取苦味激动剂对小肠味觉细胞的反应，因此，人类胃和十二指肠中的味觉感受器的功能尚不清楚。一个初步的研究发现苦味激动剂苯甲地那铵增加人类的饱感，抑制食物摄入。

1.4 瞬时受体电位通道(TRP 通道) 感受营养物质的另一种受体是哺乳动物的TRP 超家族，包括28 个阳离子通道，可分为6 种主要的亚家族:TRPC、TRPV、TRPM、TRPP、TRPML、TRPA。TRP 通道的作用机制是:受到刺激后直接促进Ca2+内流，或因为阳离子内流引起细胞膜的去极化。

现已知的TRP 通道的激动剂如薄荷醇(TRPM8)、辣椒辣素(TRPV1)或物理刺激如温度(热:TRPV1、2、3、4，TRPM4、5;冷:TRPM8、TRPA1)，及机械压或渗透压(TRPV4、TRPCs)［11］。TRP 除了存在于外在传入神经中，TRPC4 受体存在于胃肠道起搏细胞ICC(interstitial cells of Cajal)中，介导了慢波的发生，但这种观点还有待进一步探讨;TRPV1 受体还表达于食管上皮细胞，它对烧心和摄入辣椒十分敏感;在胃黏膜，TRPV1 受体可能作用于胃酸分泌的控制，也可能对摄入辣椒敏感［11-12］;转换的TRPV1 还表达于神经纤维上，认为与IBS 患者的直肠高敏感性有关。TRPM5 通道是舌上的味觉感受器，它同时表达于肠上皮，作用仍然是感受肠内不同味觉的营养物质;还表达于肠内分泌细胞，可作用于一些肠肽类物质的释放:GLP-1、GIP、PYY、CCK、脑啡肽和尿鸟苷素［11］。TRPM6 对肠道吸收镁离子起重要作用;TRPM8 可能表达于胃黏膜细胞中，可被低温和薄荷醇［13］激活，可缓解低温引起的胃痉挛同时减慢肠道传输。TRPA1 表达于黏膜传入神经，而且可能介导机械感受器的敏感性，也参与了内脏高敏感性，同时对摄入的许多食物敏感:桂皮、辣椒油、辣根、芥末及酒精。TRPA1 也表达于肠内分泌细胞中，可能调节5-HT 的释放［11］。

2 肠道对食物摄取的反应

大部分学者认为对肠内容物的感应主要取决于肠黏膜对肠内容物的感应。小肠黏膜的内分泌细胞是通过释放一系列肽类物质(包括CCK、GLP-1、胃泌酸调节素、PYY)及一些可作为激素在局部或进入血液循环作用的小分子物质(如5-HT)从而对不同的肠内容物作出反应。

5-HT 对胃肠道运动的调节起重要作用。机体内95%的5-HT 位于胃肠道，结肠5-HT 主要储存在ECs和少数神经元内，即黏膜源和5-HT 能神经源两个来源。供应血管的血小板内也含有5-HT。理化刺激等通过内在、外在和感觉神经元使黏膜肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells，ECs)释放5-HT 影响肠道动力。有学者认为结肠运动与ECs 源5-HT 关系不大［14］，因为去除黏膜后仍然获得结肠推进性收缩，我们认为该结论欠妥，未考虑结肠代偿机制所起的作用。研究支持5-HT 能中间神经元可能直接或间接影响运动神经元、Cajal 间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)［15］和平滑肌［16］，显示神经源5-HT 可能在调控结肠运动模式中起主要作用。

神经源性5-HT:5-HT 是一种肌间神经丛神经递质。虽然仅有2%的神经元为5-HT 能神经元，但其重要性毋庸置疑，它与50%的肌间神经丛其他神经元形成突触，促进胆碱能运动神经元、氮能神经元分别释放Ach［17］和NO，引起平滑肌收缩与舒张。肠神经系统发育过程中，5-HT 能神经元的发育对胆碱能、氮能神经元等的正常发育有决定性作用。

肠黏膜嗜铬细胞源性5-HT:ECs 基底外侧缘释放5-HT 进入血循环与内在神经末端。研究发现迷走神经刺激、腔内酸化和进食等刺激可诱发ECs 释放5-HT。

3 下消化道:加工和排泄

下消化道对营养物质的吸收作用比较有限，因为识别、分解、消化和吸收营养物质都发生在上消化道。结肠的作用是吸收水和电解质，储存没有消化的食物残渣，推进肠内容物，最终通过粪便将其排出体外。与上消化道相比，至今对人类结肠的生理，包括运动形式，都知之甚少。据近几年观察，结肠有多种运动模式(colonic motor patterns)，为结肠生理填补了重要内容［18］，大鼠结肠运动模式有:大鼠全结肠长距离收缩运动(long distance contractions，LDCs)、节律性推进性运动复合波(rhythmic propulsive motor complexes，RPMCs)、微小波(ripples)、分节运动(segmentation)和逆向运动(retrograde contractions)等。其中，LDCs 是最常见的运动模式，可以自发产生，也可以经液体灌注引发。它们分别参与了大鼠结肠不同功能(传输、吸收、排泄、粪便塑性等)的实施。但关于不同类型的营养物质对下消化道是否有特殊作用的研究还非常少。

在下消化道，食物摄取与肠动力的激活有关，此效应开始较慢，脂类食物比糖类食物刺激肠道运动持续的时间长，摄入脂类食物主要引起结肠非推进性运动，且持续的时间较长，这不利于粪便推进，同时，脂质摄入还可降低患者对腹胀、恶心、腹痛等症状的反应阈值，增加了内脏高敏感性;而摄取糖类食物主要引起肠道产生推进性运动，有利于推动粪便传输。结肠内未被吸收的营养物质也能够改变胃肠道动力，未被吸收的碳水化合物在结肠中经细菌发酵后可抑制结肠对水的吸收而且激活结肠传输。给结肠灌注乳糖可抑制胃的紧张性，增加一过性食管括约肌松弛，此效应与短链脂肪酸和乳糖发酵的代谢产物作用相似。给升结肠灌注油酸可引起结肠高振幅的收缩，减少食物在横结肠的潴留，加速结肠传输。

胃肠道对营养摄取的控制是一个复杂的过程，由激素和神经机制共同控制。感受营养物质是控制其吸收的先决条件，主要是由胃内的机械感受器和肠内的化学感受器识别。对于营养物质感应通路的最新研究虽然提高了我们的理解，但仍然未能阐明对于健康状态和有潜在疾病变化状态的整体感应的复杂问题。理解这些通路可增强我们对功能性胃肠道疾病病理生理的理解及其与营养物质的关系。

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