胃神经内分泌肿瘤10 例临床病理观察

曹汴英，李向龙，王恩栋

郑州市第七人民医院病理科，河南 郑州450016

消化道神经内分泌肿瘤习惯性分为:类癌、不典型类癌和杯状细胞类癌［1］。2010 年第4 版《WHO 消化系统肿瘤分类》将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤称为神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)，它泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列的异质性肿瘤。发生在胃的NEN 并不多见，但近年来研究发现其发病率有明显增高趋势［2-3］。2010 年WHO 新的分级分类方法［4］将胃肠NEN 分为3 类:(1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET):为高分化NEN，由相似于相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成，核异型性轻至中度，核分裂象数低(≤20/10 HPF)，并按增殖活性和组织学分为NET 1 级(G1:核分裂象数≤2/10 HPF，Ki-67 阳性指数≤2%)和NET 2 级(G2:核分裂象数2 ～20/10 HPF，Ki-67 阳性指数3% ～20%);(2)神经内分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC):为低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大至中细胞组成，有显著核异型性、多灶坏死和分裂相数高(＞20/10 HPF)，按增殖活性和组织学分级定为3 级(G3:核分裂象数＞20/10 HPF，Ki-67 阳性指数＞20%);(3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC):是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分的任何一种至少占30%。本文报道10 例胃NEN，研究其临床病理特征、免疫组化、诊断与鉴别诊断及治疗，并结合文献进行讨论，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 10 例患者中，男7 例，女3 例，年龄43 ～71岁，中位年龄57 岁。根据WHO(2010)神经内分泌肿瘤新分类标准，其中NET 5 例(1 级4 例，2 级1 例);NEC 3 例;MANEC 2例。10 例患者中5 例以腹胀、腹痛为主要临床症状，多为持续性钝痛;3 例以间断上腹部不适，伴反酸、呕血、体质量下降为主要症状;2 例以吞咽不畅、梗阻为主要症状;共有6 例出现大便减少。胃镜示:5 例发生于贲门胃底，3 例发生于胃体，2 例发生于胃窦。

1.2 方法 标本经4%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm 连续切片，HE 染色。免疫组化采用En Vision 二步法。所用抗体CK、CgA、Syn、CD56、LCA、TTF-1、Ki-67 均购自福建迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 巨检 NET 的病变大多数在黏膜层和黏膜下层。肿瘤直径约0.2 ～1.1 cm，平均(0.6 ±0.1)cm，有4 例表面黏膜充血，部分上覆血痂。NEC 及MANEC 大体类型分为溃疡型、结节型、息肉型。肿瘤直径约3.9 ～8.5 cm，平均(6.7 ±1.2)cm，切面灰白灰黄，质实性。

2.2 镜检 NET 位于黏膜层和黏膜下层，瘤细胞大小较一致，NET 1 级细胞中等大小，排列规则，聚集成小的微叶状、梁状或巢状结构。肿瘤细胞核型单一，圆形或椭圆形，胞质较丰富且显著嗜伊红，极少有核分裂象，无坏死。NET 2 级细胞实性聚集，呈圆形、梭形或多角形肿瘤细胞排列成大的梁状，密集且不规则分布。胞质中等量，有显著的大泡状核，核仁小，核分裂象多见，有时可见不典型核分裂象和少量坏死。NEC 由圆形、多角形和梭形细胞组成，排列成梁状、巢状或片状结构。胞质少，核大，核分裂异常活跃。MANEC 由腺癌和NET 细胞组成，2 种成分均不少于30%(见图1 ～4)。

2.3 免疫组化 本组10 例标本中，肿瘤细胞CK、Syn、CD56 均为阳性;4 例CgA 阳性;1 例TTF-1 阳性;LCA 均为阴性;Ki-67阳性指数4 例为1%，1 例为15%，5 例为40% ～70%。

2.4 治疗与预后 10 例患者中，4 例采用ERBE 2005 高频电工作站，接通氩气，逐个接触隆起息肉，通以电流局部灼烧;开放式根治性胃大部切除5 例;1 例MANEC 患者伴腹腔广泛转移行姑息肿块切除加空肠造瘘术。随访2 ～48 个月。4 例NET 1 级术后局部复发1 例，再次于内镜下切除。1 例MANEC 患者腹腔转移死亡。

图1 肿瘤位于黏膜下层，瘤细胞呈小腺管状或实性巢样结构，核小且大小较一致，胞浆较少(40 ×);图2 瘤细胞CgA 阳性(100×);图3 瘤细胞Syn 阳性(100 ×);图4 瘤细胞CD56 阳性(100 ×)Fig 1 The tumor was located in submucosa，tumor cells showed glandular pattern or solid nests with small and regular nuclei and scanty cytoplasm (40 ×);Fig 2 The tumor cells showed CgA positive (100 ×);Fig 3 The tumor cells showed Syn positive (100×);Fig 4 The tumor cells showed CD56 positive (100 ×)

3 讨论

胃NEN 是泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，较少见。病灶可单发或多发，大部分NEN 为多发性无症状的胃体病变，发生在引起高胃泌素血症的内分泌细胞增生的背景之下;而与高胃泌素血症无关的散发性NEN 少见，可发生于胃体或胃窦，一般较大，为侵袭性较强的病变，可以有类似胃癌的临床症状。Rindi 等［5］报道，NEN 患者以女性居多，病变部位多集中在胃底及胃体;而NEC 男性发病率较高，可发生于任何部位。组织学上NET 境界清楚，一般无坏死。NEC 发生部位与NET 相同，具有明显的内分泌分化特征，并且具有浸润性的生长方式，可能含有明显的血管侵犯和坏死区域，细胞学上常有明显的核仁，细胞较NET 大。MANEC 生物学行为较恶，可浸润，可转移。

NEN 电镜检查可见胞浆内含有高密度核心的内分泌颗粒，可分泌5-HT、ACTH。与胃NEN 关系最密切的基因是MEN1 基因［6］。MEN1 基因是一种罕见的显性遗传性紊乱，MEN1 肿瘤抑制基因已定位于染色体11q13，它编码含610 个氨基酸核蛋白，使其成为神经内分泌肿瘤。

胃NEN 需与胃淋巴瘤、浆细胞瘤、低分化癌相鉴别。

胃淋巴瘤呈弥漫性浸润，但不聚集成巢，不呈实性片状表现。淋巴细胞彼此不黏附。黏膜可见淋巴上皮病变表现，并可见黏膜内存在腺体。免疫组化表达不同:淋巴瘤呈LCA、B 细胞及T 细胞相关抗体阳性，而胃NEN 则是CgA、Syn、CD56 呈阳性。

浆细胞瘤细胞较一致，小到中等，卵圆形，核内染色质凝集，红胞浆，常弥漫浸润全层。免疫组化呈CD38 阳性、Syn阴性。

低分化癌细胞分化差，异型性明显，可呈多边形，大小不一致，胞浆较多;肿瘤细胞呈弥漫性浸润，边界不清。免疫组化:CK、EMA 阳性。

胃NEN 治疗主要以内镜切除和外科手术切除为主。内镜下切除的适用范围局限于黏膜或黏膜下层、直径＜2 cm 的NET;对于病变侵及肌层、血管侵犯或转移的NET 及病变局限的NEC 和MANEC 患者行外科手术治疗，手术原则应遵循胃腺癌的治疗。对于直径＞2 cm 且存在溃疡及出血者或胃内弥漫性病变的年轻患者可行扩大手术或根治手术。对于存在高危转移因素的患者可通过外科手术降低胃泌素分泌水平来治疗。NEC 和MANEC 患者在确诊时已为进展期或伴有转移，对这类患者应采取多种治疗模式，包括手术、化疗、放疗等。根据肿瘤的生物学行为，定期随访，较有效的控制手段，减少转移和复发，改善预后和生活质量。

［1］ Liu TH. Diagnostic pathology［M］. 3rd ed. Beijing:People's Medical Publish House，2013:55.刘彤华. 诊断病理学［M］. 3 版. 北京:人民卫生出版社，2013:55.

［2］ Modlin IM，Lye KD，Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids:small tumor or larger problem?［J］. Am J Gastroenterol，2004，99(1):23-32.

［3］ Modlin IM，Lye KD，Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors［J］. Cancer，2003，97(4):934-959.

［4］ Garcia Carbonero R，Capdevila J，Crespo Herrero G，et al. Incidence，patterns of care and prognostic factors foroutcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP NETs):results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE)［J］. Ann Oncol，2010，21(9):1794-1803.

［5］ Rindi G，Bordi C，Rappel S，et al. Gastric carcinoids and Neuroendocrine carcinomas:pathogenesis，pathology andbehavior［J］. World J Surg，1996，20(2):168-172.

［6］ Gao CF，Wang YK. The digestive system oncology［M］. Beijing:People's Military Medical Publish House，2012:355-367.高春芳，王仰坤. 消化系统肿瘤学［M］. 北京:人民军医出版社，2012:355-367.