食管ESD 术后食管狭窄的机制及治疗进展

吴秀文，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨150086

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，早期诊断及治疗可明显降低患者病死率，改善患者的预后。内镜下微创治疗早期食管癌，因创伤小、并发症少而被广泛应用于临床。近年来内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)的研究进展备受关注，然而广泛的ESD 手术会引起食管狭窄，本文就食管ESD术后形成狭窄的机制及治疗方法作一概述。

1 内镜下黏膜剥离术

1.1 ESD 的治疗优势及其禁忌 ESD 是在内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)基础上发展起来的［1］，是在内镜下利用多种内镜用刀切开病变组织周围的黏膜，沿着黏膜的下层进行剥离切除病变组织的一种微创治疗方法。1996 年日本的学者首创使用顶端带有绝缘陶瓷帽的电刀(IT 刀)对直肠病变进行黏膜下病变的一次性切除。作为一种新型的内镜下微创治疗技术，ESD 手术能够完整切除食管的良性肿瘤，并且对于较大的上皮内高级别瘤变或是m2型肿瘤有更高的治愈可能性［2］，此外ESD 手术也被广泛地应用于食管鳞状细胞癌的治疗［3］。传统EMR 受到某种技术限制，完整切除病变组织的概率很小，尤其是＞2 cm 的病变［4-5］。由于单次EMR 手术切下的样本往往过小，需要进一步EMR 手术的补救，这样导致较大的肿瘤就会被零碎分片切除，分片切除比一次性整块切除肿瘤的再发风险率高很多，而且对操作者来说在内镜下精确地控制切除靶点很困难，这样不仅不能完整地切除肿瘤也会导致过多的黏膜被切除。而ESD 相比较EMR 的优势在于切除病变的大小和形状可以人为控制;对于较大的病灶可以完整一次性切除;并且可以治疗合并有溃疡的病变［6］。ESD 术不仅扩大了EMR 手术的适应证范围，而且提供完整的病理诊断组织，减少病灶残留复发，可以对早期消化道肿瘤根治性切除［7］。对于＞20 mm 的病灶，ESD 术一次性完整切除避免了多次分块切除带来的食管黏膜创伤。但是对于合并有淋巴结转移，技术上存在可切除难度及非抬举征阳性［6］者不考虑应用ESD。非抬举征阳性定义为在病灶基底部黏膜下层注射盐水后局部不能形成隆起，阳性提示病灶基底部黏膜下层与肌层之间已有粘连，即肿瘤可能已经浸润至肌层组织，阳性的病变发生穿孔的可能性极大。

1.2 手术方式 (1)标记:首先确定并标记边缘，在距病灶0.5 ～1.0 cm 处，用氩气刀在病灶的周围进行电凝标记。(2)黏膜下注射:为了预防穿孔和出血等并发症，操作前进行黏膜下注射，使黏膜隆起，这一步骤尤为重要。先用肾上腺素生理盐水混合液于病灶边缘标记点的外侧进行多点黏膜下注射至病灶明显抬起，注射后如果病变抬举征不明显则说明病变已经侵犯至黏膜下层，应停止ESD 治疗。(3)切开及剥离:用内镜电刀沿病灶边缘的标记点外侧缘切开病灶黏膜，然后透明帽辅助对病灶进行剥离，直至黏膜剥离完全，将病灶从消化道黏膜深层清除，用异物钳取出病变组织。(4)检查创面固定标本:手术过程中如出现出血可用氩离子血浆凝固术(argonplasma coagulation，APC)、热活检钳电凝止血，发现穿孔的部位可用钛夹和尼龙绳配合缝合穿孔部位。用大头针固定标本四周，甲醛浸泡送病理。

2 食管ESD 术后引起食管狭窄的机制

尽管ESD 术已经被确立为治疗食管鳞状细胞肿瘤的有效方法，但是术后造成的食管狭窄一直是困扰预后的难题，其发生机制还没有被完全阐明。目前大量的实验研究中食管黏膜缺损在食管狭窄的形成机制中起到了重要的作用。食管黏膜上皮具有屏障功能，ESD 术后食管上皮屏障功能长时间受损，随之而来所导致的感染，以及过度的炎症反应可能都与食管ESD术后狭窄相关。Mizuta 等［8］指出食管ESD 术后导致食管狭窄的首要原因是食管环周黏膜缺损的面积超过71%具有最高的敏感性和特异性。另有研究证实ESD术后创面＞3/4 食管周径会引起明显的食管狭窄［2］。因为ESD 手术切除环周食管黏膜面积的大小取决于食管肿瘤的大小，那么根据肿瘤的大小也可以预知ESD 术后是否会形成狭窄。不仅仅是黏膜缺损的环周长度，食管黏膜缺损的纵向长度、病变组织的深度也是评估术后是否发生狭窄的可靠危险因素［3，9］，病变较深的组织行ESD 术后，残存的黏膜下层的表面被手术切除中的热力所损伤，容易引起组织坏死，导致广泛的瘢痕形成。食管狭窄的形成某种程度上还取决于肿瘤的位置，相比较而言，位于食管上端的肿瘤行ESD术后更容易导致食管狭窄［8］，这个最可能的解释就是上端的食管直径比下端的食管直径小。纤维化和食管瘢痕的形成在食管愈合的过程中也被认为是引起食管狭窄的主要原因，早期的上皮形成与促炎症反应的最小化被认为是中空器官中阻止狭窄形成的至关重要因素［10］。黏膜的缺损与炎症反应是相伴行的，当缺损部位炎症消失，可以看到血管和纤维明显增生，上皮细胞的增殖及迁移来源于缺损周边的上皮细胞。黏膜下层被大量的胶原纤维所替代，没有被手术破坏的固有肌层的肌纤维开始萎缩最终导致纤维化［11］。在食管伤口愈合过程中纤维组织的形成使食管壁的弹性和顺从性降低［12］，临床发现食管狭窄发生在黏膜切除术后的2 ～4 周，与固有肌层纤维化形成的时间相伴行［8-9］。可以推测术后引起食管狭窄可能与黏膜缺损愈合过程中黏膜下层和固有肌层的纤维化有关。

3 治疗

3.1 内镜治疗 食管狭窄能够引起严重的吞咽困难，导致生活质量下降，有时也会引起吸入性肺炎。对于早期食管癌ESD 术后可能造成管腔狭窄的患者，早期给予预防性球囊扩张，可能获得较好的治疗效果［13］，不过，有报道指出早期食管癌ESD 术后狭窄严重者，进行早期球囊扩张，可能存在穿孔风险［14］。反复的球囊扩张，因操作次数多，预后不明显，给很多患者带来很大精神负担，使越来越多的患者倾向食管支架的治疗。食管金属支架最初被用来治疗不能切除的食道癌晚期患者以及食管气管瘘或食管胸腔瘘，食管支架的优势是可以不断地扩张狭窄的食管，当有严重并发症或食管狭窄明显缓解时，食管支架可以被移除。通过临床试验我们得知食管支架是一种安全有效地预防早期食管癌ESD 术黏膜缺损面积＞75%导致的食管狭窄［15-16］。金属支架应用于食管良性狭窄因远期的并发症而被限制，现在已有报道新型的可回收支架［17］治疗食管ESD 术后引起的良性狭窄，这种新型的支架可以被降解吸收进入组织，有效地缓解患者狭窄的症状，并且不会合并远期的并发症。支架术后应适当改变生活方式，1 周内流质或半流质饮食，减慢进食的速度等可以减少支架移位的发生，ESD 术后常规的内镜下检查很必要，及时调整支架的位置，防止支架移位，可以有效预防食管ESD 术后狭窄的发生。

3.2 药物治疗 食管狭窄是由于固有肌层的破坏和纤维化导致的，黏膜层炎症反应的缺失将会避免固有肌层的损害及过度纤维化从而预防食管狭窄。类固醇激素减少脯氨酰羟化酶的活化，促进胶原酶的激活来减轻炎症反应从而减少组织胶原的含量［18］。基于这一理念，Yamaguchi 等［19］通过实验表明口服糖皮质激素比内镜下球囊扩张的方法治疗ESD 术后狭窄更为有效，然而口服糖皮质激素可以引起糖尿病患者血糖控制紊乱，停药反应也增加了罹患心脑血管疾病的风险。从口服类固醇药物衍生到内镜下局部注射类固醇激素，发现ESD 术后内镜下氟羟氢化泼尼松的注射可以有效预防食管ESD 术后狭窄的发生［18］，但是局部类固醇药物的注射增加了穿刺出血的风险，Mori 等［20］通过临床实验研究证实了类固醇凝胶应用于食管黏膜缺损部位比局部注射类固醇药物预防食管ESD 术后狭窄更为有效。

3.3 再生医学 再生医学是利用人体自然物质，例如基因、蛋白质、细胞或生物材料重建病损的人体组织，使之恢复原有的功能［21］。通过动物实验证实了在食管黏膜缺损基础上移植自体口腔角化细胞薄片可以帮助诱导早期的上皮细胞再生，预防食管狭窄的形成［22-23］。口腔角化细胞能加速伤口愈合的过程和再上皮化，一种可能的原因是口腔角化细胞的增殖形成一层新的上皮层;另一种可能是移植的角化上皮细胞通过分泌某种细胞因子帮助诱导周围的上皮细胞迁移。Nieponice 等［10］证实来源于猪膀胱的细胞外基质形成的管状模型结构可以预防因黏膜缺损导致的食管狭窄，动物脂肪来源的基质细胞已经证实可以改善不正常的纤维增殖［24］，帮助组织再生应用于预防食管ESD 术后的狭窄。再生医学技术不再停滞于动物实验阶段，个案报道了通过将胃黏膜移植到食管黏膜缺损部位有效预防了食管狭窄的发生［25］。

3.4 外科手术治疗 顽固的食管狭窄需要外科手术治疗。外科手术分为传统的开胸、开腹的开放性手术及腔镜外科。微创外科是外科发展的一个方向和趋势，其可减少手术创伤，有着传统手术方式无法比拟的优势。

ESD 是一种新型的内镜下治疗技术，日趋完善的早期食癌内镜治疗技术在很大程度上避免了传统开胸手术，近年来一些新兴的技术也被广泛用于食管疾病的治疗［26］，Arantes 等［27］提出内镜下隧道式黏膜剥离术治疗食管大面积浅表性肿瘤，经口内镜下黏膜下隧道肿瘤切除术［28］切除固有肌层的平滑肌瘤。ESD 术后的治疗和用于治疗食管狭窄的器械的发展在不远的将来能改善食管ESD 术后的预后。

［1］ Zhi JH，Ding YB，Wu J，et al. The efficacy analysis of endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal submucosal tumors［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2012，21(9):826-828.支杰华，丁岩冰，吴健，等. 内镜黏膜下剥离术治疗消化道黏膜下肿瘤的疗效分析［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2012，21(9):826-828.

［2］ Takubo K，Aida J，Sawabe M，et al. Early squamous cell carcinoma of the oesophagus:the Japanese viewpoint［J］. Histopathology，2007，51(6):733-742.

［3］ Honda K，Akiho H. Endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell neoplasms［J］. World J Gastrointest Pathophysiology，2012，3(2):44-50.

［4］ Fujishiro M，Yahagi N，Kakushima N，et al. Endoscopic submucosal dissection of esophageal squamous cell neoplasms［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(6):688-694.

［5］ Eguchi T，Nakanishi Y，Shimoda T，et al. Histopathological criteria for additional treatment after endoscopic mucosal resection for esophageal cancer:analysis of 464 surgically resected cases［J］. Mod Pathol，2006，19(3):475-480.

［6］ Fujishiro M. Perspective on the practical indications of endoscopic submucosal dissection of gastrointestinal neoplasms［J］. World J Gastroenterol，2008，14(27):4289-4295.

［7］ Mochizukli Y，Saito Y，Tanaka T，et al. Endoscopic submucosal dissection combined with the placement of biodegradable stents for recurrent esophageal cancer after chemoradio therapy ［J］. J Gastrointest Cancer，2012，43(2):324-328.

［8］ Mizuta H，Nishimori I，Kuratani Y，et al. Predictive factors for esophageal stenosis after endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal cancer［J］. Dis Esophagus，2009，22(7):622-631.

［9］ Ono S，Fujishiro K，Niimi O，et al. Predictors of postoperative stricture after esophageal endoscopic submucosal dissection for superficial squamous cell neoplasms［J］. Endoscopy，2009，41(8):661-665.

［10］ Nieponice A，McGrath K，Qureshi I，et al. An extracellular matrix scaffold for esophageal stricture prevention after circumferential EMR［J］.Gastrointest Endosc，2009，69(2):289-296.

［11］ Honda M，Nakamura T，Hori Y，et al. Process of healing of mucosal defects in the esophagus after endoscopic mucosal resection:histological evaluation in a dog model ［J］. Endoscopy，2010，42(12):1092-1095.

［12］ Badylak SF，Vorp DA，Spievack AR，et al. Esophageal reconstruction with ECM and muscle tissue in a dog model［J］. J Surg Res，2005，128(1):87-97.

［13］ Ezoe Y，Muto M，Horimatsu T，et al. Efficacy of preventive endoscopic balloon dilation for esophageal stricture after endoscopic resection［J］. J Clin Gastroenterol，2011，45(3):222-227.

［14］ Takahashi H，Arimura Y，Okahara S，et al. Risk of perforation during dilation for esophageal strictures after endoscopic resection in patients with early squamous cell carcinoma［J］. Endoscopy，2011，43(3):184-189.

［15］ Wen J，Lu Z，Yang Y，et al. Preventing stricture formation by covered esophageal stent placement after endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer［J］. Dig Dis Sci，2014，59(3):658-663.

［16］ Matsumoto S，Miyatani H，Yoshida Y，et al. Cicatricial stenosis after endoscopic submucosal dissection of esophageal cancer effectively treated with a temporary self-expandable metal stent ［J］. Gastrointest Endosc，2011，73(6):1309-1312.

［17］ Saito Y，Tanaka T，Andoh A，et al. Novel biodegradable stents for benign esophageal strictures following endoscopic submucosal dissection［J］. Dig Dis Sci，2008，53(2):330-333.

［18］ Hashimoto S，Kobayashi M，Takeuchi M，et al. The efficacy of endoscopic triamcinolone injection for the prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection ［J］. Gastrointest Endosc，2011，74(6):1389-1393.

［19］ Yamaguchi N，Isomoto H，Nakayama T，et al. Usefulness of oral prednisolone in the treatment of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell carcinoma［J］. Gastrointest Endosc，2011，73(6):1115-1121.

［20］ Mori H，Rafiq K，Kobara H，et al. Steroid permeation into the artificial ulcer by combined steroid gel application and balloon dilatation:Prevention of esophageal stricture ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2013，28(6):999-1003.

［21］ Totonelli G，Maghsoudlou P，Fishman JM，et al. Esophageal tissue engineering:a new approach for esophageal replacement［J］. World J Gastroenterol，2012，18(47):6900-6907.

［22］ Takagi R，Yamato M，Kanki N，et al. Cell sheet technology for regeneration of esophageal mucosa［J］. World J Gastroenterol，2012，18(37):5145-5150.

［23］ Sakurai T，Miyazaki S，Miyata G，et al. Autologous buccal keratinocyte implantation for the prevention of stenosis after EMR of the esophagus［J］. Gastrointest Endosc，2007，66(1):167-173.

［24］ Honda M，Hori Y，Nakada A，et al. Use of adipose tissue-derived stromal cells for prevention of esophageal stricture after circumferential EMR in a canine model［J］. Gastrointest Endosc，2011，73(4):777-784.

［25］ Hochberger J，Koehler P，Wedi E，et al. Transplantation of mucosa from stomach to esophagus to prevent stricture after circumferential endoscopicsubmucosal dissection of early squamous cell［J］. Gastroenterology，2014，146(4):906-909.

［26］ Zhou PH，Shi Q，Zhong YS，et al. New progress in endoscopic treatment of esophageal diseases［J］. World J Gastroenterol，2013，19(41):6962-6968.

［27］ Arantes V，Albuquerque W，Freitas Dias CA，et al. Standardized endoscopic submucosal tunnel dissection for management or early esophageal tumors (with video)［J］. Gastrointest Endosc，2013，78(6):946-952.

［28］ Guo ZH，Gong W，Peng Y，et al. Submucosal tunneling endoscopic resection for submucosal tumor originating from the muscularis propria layer of the esophagus ［J］. J South Med Univ，2011，31(12):2082-2084.郭智慧，龚伟，彭阳，等. 经口内镜粘膜下隧道肿瘤切除术切除食管固有肌层平滑肌瘤［J］.南方医科大学学报，2011，31(12):2082-2084.