片仔癀治疗慢性乙型肝炎的临床研究

钟 蕊， 段钟平， 陈 煜， 郑素军， 孔 明， 徐曼曼

首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心，北京 100069

片仔癀治疗慢性乙型肝炎的临床研究

钟 蕊， 段钟平， 陈 煜， 郑素军， 孔 明， 徐曼曼

首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心，北京 100069

目的观察片仔癀治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，为片仔癀在慢性肝病领域的应用提供理论和试验数据。方法收集确定诊断为慢性乙型肝炎的病例，随机分组。试验组口服片仔癀胶囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊，2粒/次， 3次/d，两组均连续用药3个月。记录入选病例的一般情况、临床症状、实验室检查及影像学检查结果。结果(1)慢性乙型肝炎患者经片仔癀治疗后：症状评分较治疗前改善，尤其是在纳差方面，评分下降明显，差异有统计学意义(P=0.002)；肝功转氨酶ALT、AST治疗2个月后与治疗3个月后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；在病毒学指标方面，治疗3个月后HBV-DNA较治疗前、治疗1个月后、治疗2个月后显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；(2)试验组与对照组在症状改善方面，除对照组在治疗3个月后改善乏力症状较显著以外，其他症状两组间差异无统计学意义(P>0.05)。此外，实验室指标等各项参数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论片仔癀对于慢性乙型肝炎患者的治疗，可在一定程度上改善患者的消化道症状，并有保肝、降酶、促进肝细胞修复、再生的作用；片仔癀治疗慢性乙型肝炎患者在症状、体征、肝功能指标改善方面与多烯磷脂酰胆碱作用相当。

片仔癀；慢性乙型肝炎；临床疗效

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题，也是危害我国人民健康的重要传染病之一[1]。目前慢性乙型肝炎主要通过干扰素和/或核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，但抗病毒治疗周期长，长期治疗后患者易发生耐药。由于干扰素等药物的不良反应大，部分患者由于无法耐受药物不良反应而无奈停药。此外，慢性乙型肝炎、肝硬化患者经常合并肝区胀满不适、持续或间断疼痛、口苦等症状，单纯抗病毒治疗不能解决这些问题。

中医药治疗各种慢性肝病，具有悠久的历史和确切的疗效，基本治法为益气养阴、清热解毒、健脾补肾、活血通络。国家名贵中药片仔癀主要成分为三七、蛇胆、牛黄、麝香，其中三七散瘀止血，行滞通脉；蛇胆清热解毒，牛黄泄火清热，麝香活血开窍，消肿止痛，与慢性乙型肝炎治疗思路和机制较吻合，但迄今缺乏片仔癀对慢性乙型肝炎患者治疗有效性和安全性的系统研究。本研究拟通过片仔癀治疗慢性乙型肝炎随机对照的前瞻性研究，旨在评价片仔癀治疗慢性乙型肝炎的有效性和安全性，为片仔癀在慢性肝病领域的应用提供理论和试验数据。

1 资料与方法

1.1一般资料经医院伦理委员会批准，选取首都医科大学附属北京佑安医院，中国人民解放军第三〇二医院，天津市传染病医院共3家医院的慢性乙型病毒性肝炎患者，诊断标准符合诊断标准符合2011年《慢性乙型肝炎诊疗指南》。共入组94例，男67例，女27例，总体平均年龄(37.38±11.68)岁；其中试验组、对照组各47例。

1.2入选指标(1)年龄和性别：18～65岁，性别不限；(2)入选前血清HBV标志物阳性并至少持续6 个月；(3)血清ALT升高至正常上限5倍以内，血清总胆红素小于2倍正常上限；(4)入组前6个月内未接受过抗病毒治疗；(5)中医辨证属于湿热蕴结型或瘀血阻络型。

1.3排除标准(1)明确的失代偿性肝硬化；原发性/转移性肝癌，自身免疫性肝病，药物性肝病，酒精性肝病，中毒性肝损伤，非酒精性脂肪性肝病，其他类型肝病；(2)凝血酶原活动度低于50%，血小板<50×109L-1和/或白细胞<3.0×109L-1；(3)甲胎蛋白>200 ng/ml；(4)有酗酒史或毒瘾史，消化道溃疡史或哮喘史，严重内分泌和心、肺、肾疾患，精神疾病患者；(5)正在或最近3个月内接受试验药物治疗；(6)孕妇、哺乳期妇女或有怀孕计划的妇女。

1.4用药方案采取随机化方法分组，试验组口服片仔癀胶囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，连续用药3个月；对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊，2粒/次，3次/d，连续用药3个月。治疗期内不使用其他保肝降酶药物及抗病毒药物。

1.5记录指标治疗前及治疗后观察并记录临床症状、血常规、甲胎蛋白、血清纤维化等指标检测和超声影像学检查，治疗前、中、及治疗后进行血液肝功生化、病毒学指标检测。

2 结果

2.1片仔癀治疗慢性乙型肝炎疗效片仔癀治疗前后症状变化：经片仔癀治疗3个月后，患者乏力、纳差、恶心呕吐、腹胀、肝区不适等评分较治疗前下降，即症状较治疗前减轻，尤其是在纳差方面，评分下降明显，差异有统计学意义(P=0.002，见图1)。片仔癀治疗前后肝功能、病毒学等指标及影像学变化：肝功转氨酶在治疗1个月后、2个月后、3个月后较治疗前有下降趋势，其中ALT、AST在治疗2个月后与治疗3个月后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；ALP在治疗1个月后与治疗3个月后较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；AFP在治疗3个月后较治疗前升高，但差异无统计学意义(P=0.167)；在病毒学指标方面，HBeAg在治疗2个月后和治疗3个月后较治疗前下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后HBV-DNA较治疗前、治疗1个月后、治疗2个月后显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；余指标在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05,见表1～2)。

图1 片仔癀治疗前后症状评分变化Fig 1 The symptom score changes before and after treatment

ALT/(U/L)中位数(Q25,Q75)AST/(U/L)中位数(Q25,Q75)TBIL/(μmol/L)DBIL/(μmol/L)GGT/(U/L)中位数(Q25,Q75)治疗前67.0(50.9,111.3)49.2(31.0,60.5)16.0±6.45.3±3.034.8(21.7,59.0)治疗 1个月56.3(38.5,86.0)41.2(27.0,72.3)16.3±5.85.6±3.930.0(19.0,48.0) 2个月54.8(40.3,110.5)37.8(27.5,74.5)18.2±10.95.9±5.327.8(20.0,47.4) 3个月55.0(40.3,80.8)*35.1(27.7,54.9)*15.6±4.65.2±2.730.0(20.8,47.4)ALP/(U/L)AFP/(ng/ml)中位数(Q25,Q75)HBsAg中位数(Q25,Q75)HBeAg中位数(Q25,Q75)logHBV-DNA/(IU/ml)治疗前87.5±21.03.3(2.2,4.5)7523.0(1107.0,21254.0)360.6(0.1,1400.0)6.7±1.7#治疗 1个月83.5±18.6△3.8(2.8,4.4)6006.0(1508.0,21588.0)213.2(0.1,1317.0)6.4±1.9# 2个月88.1±32.63.6(2.7,5.8)4166.5(1108.3,21561.0)223.7(0.1,1379.8)6.5±1.9# 3个月84.5±22.9△3.2(2.1,4.6)4534.0(1145.8,17951.0)12.4(0.1,1290.0)5.9±1.9

注：与治疗2个月组比较，*P<0.05；与治疗3个月组比较，#P<0.05;与治疗前比较，△P<0.05。

表2 片仔癀治疗前后纤维化、影像学指标变化Tab 2 Changes of fibrosis indicators and imaging before and after treatment

2.2片仔癀与多烯磷脂酰胆碱两组间比较治疗前(基线)、治疗3个月后，试验组与对照组在症状改善方面，除对照组在治疗3个月后改善乏力症状较显著以外，其他症状两组间差异无统计学意义(P>0.05)。此外，实验室指标等各项参数比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表3～6)。

表3 治疗前(基线)两组症状、体征比较Tab 3 Comparison of symptoms and signs before treatment (baseline) between two groups (±s)

注：与试验组比较，*P<0.05。

3 讨论

中医药治疗各种慢性肝病具有悠久的历史和确切的疗效。传统中医认为，慢性乙型肝炎属“黄疸”、“积聚”、“胁痛”范畴[2]。中医辨证施治重点在于解毒通络、活血祛瘀法，用药常用活血通络、清热解毒利湿之品，以改善肝脏微循环，促进肝功能恢复及肝细胞再生[3]。片仔癀的主要成分包括三七、麝香、牛黄、蛇胆，具有清热解毒、消肿散结、活血化瘀、扶正祛邪的显著功效[4]。其中三七主要功效为化瘀止血，活血定痛，近年来国内外研究发现，具有扩张血管、抑制血小板聚集、降低血脂、抗炎抗氧化等药理作用[5]，与中医治疗慢性乙型肝炎的活血通络原理相符。麝香功能为开窍醒神、活血通经、消肿、止痛。牛黄功能为清心解毒、熄风、化痰开窍，其清热、解毒的功效符合中医治疗慢乙肝中“清热解毒”的原理。蛇胆功能为清肺化痰、清热解毒、清肝明目、利胆，具有疏肝解郁、清肝利胆的作用[6]。由此可见，片仔癀四种药物成分共同发挥清肝、利胆、保肝、镇痛的综合作用。

表4 治疗前(基线)两组肝功能及辅助检查比较Tab 4 Comparison of liver function and auxiliary examination before treatment (baseline) between two groups

表5 治疗3个月后两组症状、体征比较Tab 5 Comparison of symptoms and signs after 3 months treatment between two groups (±s)

注：与试验组比较,*P<0.05。

表6 治疗3个月后两组肝功能及辅助检查比较Tab 6 Comparison of liver function and auxiliary examination after 3 months treatment between two groups

本研究利用随机、对照的多中心试验阐明，对于慢性乙型肝炎患者，经片仔癀治疗，临床症状上：患者乏力、纳差、恶心呕吐、腹胀、肝区和右上腹疼痛不适较前减轻，尤其是在纳差方面改善更为明显；实验室检查上：治疗后患者肝功转氨酶ALT、AST、ALP较治疗前下降，说明片仔癀具有保肝、降酶作用，分析其原因应与片仔癀的活血通经、清热解毒、清肝明目的作用机理有关；患者治疗后AFP有升高趋势，说明片仔癀具有促进肝细胞修复、再生的作用，符合前期研究中片仔癀可使肝脏组织学改变明显减轻，并维持肝脏结构，保护肝细胞形态，减少凋亡坏死细胞的作用机理，差异无统计学意义，考虑与治疗疗程相对较短有关；病毒学方面，经治疗后患者的HBV-DNA显著下降，且HbeAg有下降趋势，考虑与试验组方中三七促进人体血液循环、抑制病毒的作用有关。余方面其对照组具有明确的保肝、稳定肝细胞膜作用，临床上广泛用于慢性乙型肝炎、丙肝、酒精性肝病及中毒性肝损伤的治疗，本研究发现其在症状、体征、肝功能指标改善方面与片仔癀作用相当，从另一个方面证实了片仔癀的保肝作用。

本研究从临床角度阐明，片仔癀在治疗慢性乙型肝炎方面，可在一定程度上改善患者的消化道症状，并有保肝、降酶、促进肝细胞修复、再生的作用，为慢性乙型肝炎的治疗提供了一种有效的治疗方法。

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ClinicalstudyofPientzehuangintreatmentofchronichepatitisB

ZHONG Rui, DUAN Zhongping, CHEN Yu, ZHENG Sujun, KONG Ming, XU Manman

Artificial Liver Center, Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Pien tze huang on chronic hepatitis B, to provide theoretical and experimental data for the application in the field of Pien tze huang on chronic liver disease.MethodsChronic hepatitis B patients were collected. Experimental group was treated with Pien tze huang capsule, 2 grain each time (0.6 g), 3 times a day, the control group was treated with polyene phosphatidylcholine capsule, 2 grain each time, 3 times a day, continuous medication for 3 months in both two groups. General, clinical symptoms, laboratory tests and imaging results were recorded.Results(1) Chronic hepatitis B patients after treatment by Pien tze huang: compared with before treatment, symptom score was improved, especially in the anorexia, the score was decreased significantly, the difference was statistically significant (P=0.002); Compared with 3 months treatment, liver transaminase ALT, AST after 2 months treatment were statistically significant (P<0.05). After 3 months treatment, HBV-DNA was decreased compared with before treatment, after 1 and 2 months treatment, the difference was statistically significant (P<0.05); (2) The symptoms of improvement, in addition to anemic improvement after 3 months treatment, there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). In addition, the laboratory indicators and other parameters were no statistically significant difference (P>0.05).ConclusionPien tze huang in the treatment of chronic hepatitis B, to a certain extent, can improve the patients’ digestive tract symptoms, and protect liver and fall enzyme, promote the role of the liver cell repairing and regeneration. Pien tze huang in treatment of chronic hepatitis B in patients with symptoms, signs, liver function indicators is similar to the role of polyene phosphatidylcholine.

Pien tze huang; Chronic hepatitis B; Clinical curative effect

北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(XM201308)；北京卫生系统高技术人才培养项目基金(2013-3-071)；北京市医院管理局“登峰”人才培养计划基金资助项目(DFL20151601)

钟蕊，主治医师，研究方向：各种常见传染病及各型病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病及肝硬化、肝癌的临床诊治及相关研究。E-mail：zhongrui1126@163.com

段钟平，主任医师，博士，研究方向：各种常见传染病及疑难性肝病。E-mail： duan2517@163.com；陈煜，主任医师，博士，研究方向：各种常见传染病、疑难性肝病及人工肝治疗。E-mail： chybeyond@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.023

R575.1

A

1006-5709(2017)11-1290-04

2017-08-01