血浆置换联合血浆灌流治疗急性肝衰竭的临床疗效分析

王盖昊， 刘凯辉， 张潇艺， 翟卫春， 惠 玲， 于晓辉

1.兰州军区兰州总医院消化科，甘肃 兰州 730050； 2.兰州军区兰州总医院医学实验中心，甘肃省干细胞与基因药物重点实验室

血浆置换联合血浆灌流治疗急性肝衰竭的临床疗效分析

王盖昊1， 刘凯辉1， 张潇艺1， 翟卫春1， 惠 玲2， 于晓辉1

1.兰州军区兰州总医院消化科，甘肃 兰州 730050； 2.兰州军区兰州总医院医学实验中心，甘肃省干细胞与基因药物重点实验室

目的研究分析血浆置换(plasma exchange,PE)联合血浆灌流(plasma perfusion,PP)治疗急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者治疗前后的疗效。方法31例ALF患者共行治疗95例次，分析治疗前与治疗结束后患者临床症状、白细胞计数、肝功能、凝血功能及血氨主要指标变化，同时观察治疗过程中及治疗后24 h内不良反应及最后治疗效果。结果ALF患者治疗后丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、白细胞计数(WBC)和血氨均较治疗前显著下降(P<0.01)；凝血酶原时间活动度(PTA)较治疗前显著改善(P<0.01)；PE联合PP治疗ALF总有效率为61.3%(19/31)，不良反应发生率为23.1%(22/95)。结论PE联合PP可显著改善ALF患者临床症状，且不良反应少，是治疗ALF安全、有效的一种联合方式。

血浆置换；血浆灌流；急性肝衰竭；临床疗效

急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致肝功能发生严重失代偿，以黄疸、肝性脑病等为主要表现的临床症候群，具有病情发展迅速、治疗难度大和死亡率高的特点。肝移植是治疗ALF最有效的方法，但往往在短时间内肝源缺乏和手术费用极高等原因限制了其在临床上应用。目前ALF的治疗主要以内科综合治疗为主，虽然随着对ALF认识的提高及药物的合理应用，死亡率有所降低，但该病治疗仍然棘手，特别是重度ALF，其死亡率仍居高不下，故除药物之外寻找其他更有效的治疗方法尤为关键。人工肝支持系统简称人工肝，是目前治疗ALF的重要措施，常用的方法包括血浆置换(plasma exchange，PE)、血浆灌流(plasma perfusion，PP)和双重血浆分子吸附系统治疗等，其具有快速解毒的功能，短期内改善机体内环境，为受损肝细胞的修复和肝细胞再生创造适宜的条件[1]。本研究采用PE与PP联合方式治疗ALF 31例，其临床疗效肯定，现总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2008年2月至2016年4月在兰州军区兰州总医院消化科和急诊科住院诊治的31例ALF患者临床资料。ALF诊断标准参照2006年版《肝衰竭诊疗指南》[2]，最后将符合ALF诊断、具备PE联合PP治疗适应证、无禁忌证且医患沟通后愿意接受治疗的31例纳入分析，男23例，女8例，年龄(39.87±11.83)岁。按病因分为乙肝病毒感染24例，药源性6例，其他原因1例。9例ALF患者并发肝性脑病，9例并发感染，其中肺部感染2例，泌尿系感染2例，自发性腹膜炎1例，8例并发电解质紊乱，5例并发消化道出血，7例并发呼吸衰竭，6例并发肝肾综合征。经内科药物及PE+PP综合治疗治愈3例，好转16例，自动出院7例，死亡5例(见表1)。

表1 31例ALF患者的临床资料

注：计量资料采用均值(极小值～极大值)表示。

1.2设备与材料膜型血浆分离器Plasmaflo OP-08W由旭化成可乐丽医疗株式会社(日本)生产，一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ由珠海健帆生物科技股份有限公司生产。置换液为1 000 ml新鲜冰冻血浆。

1.3方法

1.3.1 内科常规治疗：对患者给予综合保肝对症支持治疗，输注血浆及白蛋白为主，并补充足够能量与维生素，及时纠正酸碱平衡紊乱，防止并发症。

1.3.2 治疗方式：常规内科综合治疗基础上行PE联合PP人工肝支持治疗。术前建立心电监护并给予持续低流量吸氧，无菌条件下行颈内静脉或股静脉穿刺置管，建立体外循环通路。为防止过敏反应发生，静脉推注5 mg地塞米松和肌肉注射25 mg盐酸异丙嗪，选用低分子肝素钙冲洗PE治疗管路以防止循环管路凝血，如有严重出血倾向者停用抗凝法。膜型血浆分离器与一次性使用血液灌流器及体外循环管路无菌装接。插管动静脉端与准备好的人工肝血液净化治疗仪动、静脉管路相连，开始行人工肝PE治疗，血流泵速度由80 ml/min逐渐调整为120 ml/min，血浆分离速度控制在20～30 ml/min，治疗时间30～50 min，术中患者如躁动明显，予地西泮静推对症处理。PE治疗结束后，行PP治疗，灌流总液约4 000 ml，血流速度120～150 ml/min，血浆流量30～50 ml/min，灌流时间2～3 h，静脉回血后肝素盐水封管(浓度10 mg/ml)。观察指标：治疗前后患者精神状况、意识、生命体征、有无出血倾向及有无消化系统症状如乏力、腹胀、恶心和呕吐等。

1.3.3 疗效评价标准：参照2002年《人工肝支持系统的适应证、禁忌证及疗效判断》制定[3]：(1)治愈：与入院时比较，腹胀、乏力、黄疸、出血倾向等症状与体征明显好转，肝性脑病、感染和电解质紊乱等并发症治愈，PTA恢复至40%，TBIL下降超过50%。(2)好转：与入院时比较，腹胀、乏力、黄疸、出血倾向等症状与体征有不同程度好转，肝性脑病、感染和电解质紊乱等并发症有不同程度好转，PTA升高但未恢复至40%，TBIL下降,但不超过50%。(3)无效(包括死亡与其他自动出院)：与入院时比较，患者症状、体征均无明显改善甚至加重，肝性脑病、感染和电解质紊乱等并发症无好转或加重,及出现新的并发症，PTA升高不明显或持续降低。

2 结果

2.1症状及生命体征31例患者经PE联合PP治疗后症状和生命体征均有不同程度改善，腹胀、乏力明显改善，黄疸减轻，精神好转，消化道出血、电解质紊乱及感染得到有效控制。

2.2生化指标治疗后患者肝功能、血氨及凝血酶原时间活动度(PTA)改善明显。血清转氨酶水平、TBIL和血氨明显下降，同时PTA升高，出血倾向得到纠正，但ALB降低和WBC升高，与治疗前比较，差异有统计学意义(P均<0.01，见表2)。

2.3疗效评价在31例ALF患者PE联合PP治疗后，对其进行疗效与转归评价，其中治愈率为9.6%(3/31)，有效率为51.6%(16/31)，无效为38.7%(12/31),无效12例包括自动出院7例和死亡5例，其中10例为乙肝病毒感染所致，2例为药物所致，5例死亡病例中有1例死于呼吸衰竭和肾衰，2例死于肺部感染，2例死于肝性脑病。

2.4不良反应95次治疗过程中及治疗后24 h出现畏寒、发热3次，恶心、呕吐1次，胸闷、心悸5次，皮肤瘙痒8次，口唇麻木5次。部分患者同时出现了以上不同类型不良反应，无过敏性休克等严重不良反应发生。1例并有畏寒、发热，胸闷、心悸；1例并有畏寒、发热，恶心、呕吐；1例并有畏寒、发热；8例并有皮肤瘙痒，5例并有口唇麻木，4例并有胸闷、心悸。

表2 ALF患者治疗前后生化指标的比较

3 讨论

ALF是由多种因素引起的急性肝功能损伤，主要表现为肝组织大块或亚大块坏死，目前缺乏特异有效药物，临床病死率为60%～80%[4-5]。肝移植虽然是解决ALF最有效的方法，但短期内肝源的极度缺乏是制约该治疗的重要瓶颈。人工肝是由血液净化系统发展和演变过来治疗肝衰竭的重要方法，近年来已广泛应用于各种重症肝病[6]、药物中毒[7]、急性胰腺炎[8]等疾病。PE和PP是目前国内外治疗肝衰竭应用较为广泛的两种方式，PE若联合PP或其他类型人工肝技术可提高临床治疗效果[9]。PE是利用正常人冰冻新鲜血浆置换肝衰竭患者体内含大量毒物的血浆，从而有效清除内毒素、胆红素、炎性介质、血氨及与蛋白质相结合的大分子物质等，同时补充凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白等生物活性物质，稳定机体内环境，促进肝细胞再生。其不足之处是难以有效清除中小分子的水溶性物质，原因是中小分子毒性物质可穿过血管壁分散在各组织中[10-11]。此外，PE一次治疗需要血浆量3 000～4 000 ml，极大地限制了单纯PE在临床上的广泛应用。相对分子量为0.5～5 kDa的中分子物质(胆红素、内毒素、胆汁酸和炎性介质等)是阻碍肝细胞再生和修复的主要毒性物质之一，PP可吸附血浆中这些中小分子毒性物质，对其清除率为70%。但PP是特异性不高，对凝血因子有部分吸附作用。ALF患者具有高胆红素血症和炎症因子大量释放的特点，因此，理论上PE与PP联合治疗可取长补短，较大程度改善机体内环境，既能阻断肝细胞进一步坏死，又能促进肝细胞再生和恢复肝功能，迅速缓解患者临床症状。

本研究采用PE联合PP治疗31例ALF患者共95例次，取得较好治疗效果，患者乏力、腹胀、黄疸等症状明显改善。与治疗前比较，血清中ALT、AST和TBIL均下降，表明肝细胞坏死进程暂时被阻断。PE联合PP治疗后PTA明显升高，其原因与PE联合PP过程中补充了含大量凝血因子的新鲜血浆有关，表明肝脏功能正在逐步恢复且受损程度降低。PTA水平在人工肝治疗过程中易受到肝素和鱼精蛋白等抗凝剂影响，本研究治疗时采用低分子肝素钙预冲管路，治疗结束后未用鱼精蛋白，所以对PTA水平影响变化不大，PTA值相对准确。柳忠生等[12]的研究支持这一观点，他们提出重型肝炎患者凝血机制较差，加上体外循环一般需应用肝素等抗凝剂，易引起或加重出血，故应尽量减少肝素使用或在治疗过程中不追加肝素，特殊情况在治疗后酌情给予肝素和鱼精蛋白。血氨是判断肝性脑病发生和预后的一项重要指标，本研究中有9例发生肝性脑病，治疗结束后有5例苏醒，且血氨水平明显降低，表明PE联合PP可明显清除血氨，改善ALF患者意识状态。另外，有研究[13]表明，10 L的高容量置换液，对增加内脏供氧、改善脑组织血流和肝脏血流、清除血氨的临床效果可能更好。

ALF时会产生胆红素、胆汁酸、短链脂肪酸、血氨和炎症因子等大量炎症毒性物质，它们绝大部分与蛋白结合，尤其是ALB[14]。ALB作为载体蛋白在生物新陈代谢、稳定血流动力学和提供能量供应方面起重要作用，PE治疗可改善ALB水平。本研究中ALB没有升高，反而降低，考虑其与胆红素和炎症因子结合而被清除有关，蒋玉凤等[15]研究认为，血清中ALB在PE治疗结束后48～72 h，肝脏合成功能不可能在短期内快速恢复，ALB会因病情反弹而下降。另外，PE联合PP治疗后WBC显著升高，其原因可能与术前给予地塞米松和静脉置管后造成的导管性感染有关。当然，ALF时会因肝功能的衰竭造成机体免疫功能紊乱，出现不同脏器的感染，WBC升高。臧红等[16]研究发现，慢加急性肝衰竭患者感染的发生与ALB水平、上消化道出血、腹水和肝性脑病等因素有关。

PE治疗可引起一些不良反应，如寒战、恶心、呕吐等，赖丽梅等[17]研究报道认为，不良反应的发生次数与PE次数及输入血浆量有关，且第1次行PE治疗的不良反应发生率最高，为19.2%～59.5%。本研究组共发生不良反应22次，不良反应发生率为23.1%，与蒋玉凤等[15]研究报道的不良反应发生率21.2%相近，其原因可能与术前给予地塞米松和异丙嗪预防过敏反应有关。

本研究PE联合PP治疗ALF患者总有效率为61.3%(19/31)，张斌等[18]报道，双重血浆分子吸附系统(DPMAS)治疗ALF成功率可达68.4%(13/19)，其有效率略高于本研究，可能与本研究中患者并发肝性脑病、感染和电解质紊乱率高相关。许春海等[19]研究表明，肝衰竭时如出现消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及感染等合并症后PE治疗效果欠佳。秦波等[20]研究认为，晚期慢性重型肝炎行PE效果差，生存率低，与肝细胞大量坏死和严重并发症相关。Huang等[21]也认为，患者在入院时如合并感染和肝性脑病，其预后差，死亡率高。

综上所述，应用PE联合PP治疗ALF患者能显著改善患者临床症状，促进肝功能恢复，阻止病情恶化，明显提高临床治愈好转率，且不良反应发生率低，值得在临床上广泛应用。

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(责任编辑：李 健)

Theclinicalefficacyanalysisofplasmaexchangecombinedwithplasmaperfusionintreatmentofacuteliverfailure

WANG Gaihao1, LIU Kaihui1, ZHANG Xiaoyi1, ZHAI Weichun1, HUI Ling2, YU Xiaohui1

1.Department of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Lanzhou 730050; 2.Medical Experiment Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Key Lab of Stem Cells and Genetaceutical of Gansu Province, China

ObjectiveTo investigate the effect of plasma exchange (PE) combined with plasma perfusion (PP) on acute liver failure (ALF) before and after the treatment.MethodsThirty-one patients with ALF were treated in 95 cases. The clinical symptoms, white blood cell count, liver function, blood coagulation function and the main indexes of plasma ammonia were analyzed before and after treatment. Meanwhile, the adverse reactions and final treatment effects were observed during the course of treatment and after 24 hours treatment.ResultsALT, AST, ALB, TBIL, WBC and blood ammonia in patients with ALF were significantly lower than before treatment (P<0.01). Prothrombin time activity (PTA) was significantly improved compared with before treatment (P<0.01). The total effective rate of PE combined with PP for ALF was 61.3% (19/31), and the incidence of adverse reactions was 23.1% (22/95).ConclusionPE combined with PP can significantly improve the clinical symptoms of ALF patients, and fewer adverse reactions, the treatment of ALF is a safe and effective way.

Plasma exchange; Plasma perfusion; Acute liver failure; Clinical efficacy

甘肃省科技支撑计划项目(1604FKCA101)

王盖昊，在读研究生，研究方向：急性肝衰竭的发病机制及治疗。E-mail： wanggh890720@163.com

于晓辉，副主任医师，研究方向：急性肝损伤发病机制及治疗的基础研究。E-mail： yuxiaohui528@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.024

R575.3

A

1006-5709(2017)11-1294-04

2016-12-19