SOCE在消化道肿瘤细胞增殖及迁移中的调控作用

孔 瑞，卢 洁

上海市第十人民医院消化内科,上海 200072

SOCE在消化道肿瘤细胞增殖及迁移中的调控作用

孔 瑞，卢 洁

上海市第十人民医院消化内科,上海 200072

钙离子作为胞内重要第二信使通过参与基因转录、蛋白表达及胞内信号传导等过程调控细胞生理活动。近年来，由内质网上的基质相关联分子1(stromal interaction molecule，STIM1)及钙释放激活的钙通道蛋白1 (calcium release-activated calcium channel protein1，CRCM1，也叫做ORAI1)介导的钙池调控的钙离子通道(store-operated calcium entry，SOCE)如何调控肿瘤生物学行为已成为研究热点，其在肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡中发挥着重要作用。许多研究表明，由钙库调控钙内流介导肿瘤细胞内钙稳态变化作为起始信号，引起下游特异性级联反应，来影响肿瘤细胞胞内酶的活动、基因转录及信号分子的表达。本文主要介绍SOCE基本信息、其在消化系统肿瘤细胞增殖及运动行为中作用机理，及靶向作用于该通道的抗肿瘤药物作一概述。

钙池调控的离子通道；消化道肿瘤；致癌基因；增殖；迁移

细胞内钙离子信号通路可严格调控细胞功能，钙稳态调节异常在细胞恶性表型中起着重要作用，如恶性增殖、迁移、侵袭及转移。细胞增殖及迁移是恶性肿瘤侵袭、转移的先决条件，关乎疾病预后。已有研究[1]表明,肿瘤细胞中钙库调控钙内流信号通路、其组成蛋白钙释放激活钙调节蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1,CRCM1,也叫做ORAI1)及某些钙离子受体等可调控细胞中致癌基因表达、增殖迁移相关因子及信号通路、细胞增殖周期、上皮间充质转化过程(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、细胞骨架重构及黏着斑周转等过程。本文主要概述钙内流通路重要组成成分及对消化道肿瘤细胞增殖迁移行为的调控机制，并简述近年靶向作用于钙池调控的钙离子通道(store operated calcium entry,SOCE)通路药物治疗肿瘤的研究热点。

1 SOCE通道组成

SOCE在调节胞内钙离子稳态中发挥重要作用，其核心组份由内质网上的基质相关联分子(stromal interaction molecule，STIM)及位于细胞膜上的CRCM1/ORAI1构成[2]。目前研究发现，STIM蛋白分为两个亚型STIM1和STIM2,该蛋白单次跨膜并主要存在于内质网上[3]，STIM1主要包括以下结构：存在于内质网的N-末端信号肽、可与钙离子结合的EF手性模体、钙离子非结合性手性结构及SAM模体；主要存在于胞质侧的卷曲螺旋域(coiled-coil domain，CCD)、STIM-ORAI结合区域(STIM-ORAI activating region，SOAR)、丝氨酸-脯氨酸富集簇及C-末端信号肽。

EF手性结构主要感受内质网中钙离子浓度波动，SOAR区域主要负责STIM1及ORAI1的结合及ORAI1通道开放。静息期STIM1同样遍布内质网上，随着钙库内钙离子耗竭，STIM1迅速发生二聚化/寡聚构象改变并移动至内质网-胞膜结合区(endoplasmic reticulum-plasma membrane junctions，ER-PM)与ORAI1相互作用在数秒内引发钙内流。可能是因为钙离子感受EF手性结构中组成蛋白的微小差异，使得STIM2和STIM1相比激活ORAI作用较弱，但其对内质网中钙离子浓度变化更敏感[4]，可通过调节作用维持内质网及胞浆钙离子浓度在一定水平，防止SOCE的不必要激活[5]。目前研究认为，ORAI1为四次跨膜蛋白，激活后可由静息时四聚体向六聚体结构转变，其N-、C-末端均存在于胞质内[6]，第一段跨膜结构主要作用为通过钙离子传导通路介导钙内流，C-末端参与形成螺旋结构辅助STIM与ORAI结合，若螺旋结构破坏将会影响STIM介导的ORAI激活，N-末端存在钙调蛋白结合区域，其主要参与钙离子依赖ORAI1通道失活[7]。ORAI包括3个亚型，ORAI1、ORAI2、ORAI3可在钙库内钙离子耗竭后被STIM蛋白激活，但与其他两者相较，ORAI1在SOCE激活中效率最高，其基因沉默后对SOCE影响最大，Shuttleworth[8]报道称三种ORAI亚型与STIM1共表达，但他们在组织中分布、对钙离子的选择性及传导性均不相同。

2 SOCE与细胞内信号传导

众所周知，钙离子作为细胞内信号传导通路极为重要的第二信使，在肿瘤生理及病理过程中发挥重要作用，例如肿瘤的血管生成、细胞增殖、迁移及侵袭[2]；细胞内钙离子浓度改变与恶性肿瘤行为息息相关，其中SOCE是参与调节胞内钙离子浓度的重要通道之一。对于SOCE的探究最早可追溯到上世纪80年代，Putney[9]提出细胞内钙离子的耗竭可导致胞质钙离子通道的激活，胞质配体-受体接受胞内钙离子耗竭信号或药物性操作使胞内钙离子浓度降低均可激活SOCE[10]，胞质内质网是钙离子储存的主要装置，大多数研究表明，SOCE最初是由内质网少量钙离子释放激活的，即钙释钙机制，在正常生理情况下，胞质上不同受体激活引起胞内钙稳态改变由一系列信号传导完成，例如G蛋白偶联受体接收信号后激活磷脂酶C (phospholipase C, PLC)，PLC可促使磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2)水解为甘油二酯(diacylglycerol，DAG)及三磷酸肌醇 (inositol triphosphate，IP3), IP3与内质网上其受体结合促使内质网储存的钙离子向细胞内释放[11]，而此时STIM蛋白可检测到内质网中钙离子浓度下降，发生构象改变及迁移至胞质与ORAI1直接偶联[12-13]，实现SOCE的功能开放而引起钙内流。当钙库中Ca2+得到补充后，STIM与ORAI结合解除，通路关闭。另有报道[10]称，在人体某些特定细胞内，IP3受体介导的瞬时感受器电位(transient receptor potential，TRP)通路激活也对SOCE起一定调节的作用。

3 SOCE参与消化道肿瘤细胞增殖与迁移

肿瘤细胞特征包括增殖增强、抵抗凋亡及获得迁移和侵袭其他组织，有研究[14]表明，STIM1及 ORAI1可调节成神经细胞瘤增殖，ORAI3参与乳腺癌细胞及非小细胞肺腺癌渗透性钙离子通道组成[15]；消化道肿瘤细胞也不例外，越来越多的证据表明，肿瘤细胞这些特征与细胞内钙离子信号通路改变相关，SOCE及(transient receptor potential channel 6，TRPC6)瞬时感受器电位通道已被报道称与人类肝癌细胞增殖密切相关，其阻滞剂会阻断肿瘤细胞增殖及侵袭[16]，有报道[17]称，STIM2在结肠癌细胞中也存在过表达现象，将其基因表达抑制后细胞恶性程度将被下调，但其作用机制仍有待进一步研究。

3.1SOCE参与结肠癌恶性行为Sobradillo等[18]通过研究发现，与正常结肠上皮细胞(NCM460)相比，人类结肠癌细胞(HT29)中SOCE表达增强，钙储存离子流增多，钙库耗竭速率加快导致细胞恶性行为增强，肿瘤细胞静息期钙离子水平、对钙离子激动剂敏感性、钙库钙离子水平及钙库储存钙内流均高于正常细胞。肿瘤细胞存在TRPC1、ORAI1、ORAI2、ORAI3、STIM1过表达，其增殖速率、细胞移动能力、抵抗调亡及脱离原组织潜能均明显高于正常结肠癌细胞。

3.2SOCE参与胰腺导管癌恶性行为胰腺导管腺癌是与癌相关死亡率最高的恶性肿瘤，癌细胞EMT过程、迁移及侵袭与肿瘤恶性程度息息相关，Okeke等[19]报道称，钙信号级联反应中IP3R3及SOCE参与该癌细胞行为。胰腺正常初级腺泡细胞IP3R3主要存在于细胞顶端旁，靠近细胞间紧密连接区域，而在胰腺导管腺癌细胞中则主要分布在细胞边缘，同时ER-PM结合区域及STIM分布也会从细胞间相互作用区域改分布到细胞边缘区，其功能也从在生理情况下调节细胞外泌变化至促进肿瘤细胞与原组织脱离与加速迁移。目前研究[20]表明，钙离子信号复合体促使癌细胞形成“间叶细胞”表型,并参与癌细胞与原组织解除空间及功能联系，其中IP3R3和STIM1/ER-PM对胰腺导管腺癌细胞迁移及极性改变发挥较大作用，破坏这种极性作用则会阻止癌细胞的迁移、侵袭及转移。

3.3SOCE参与肝癌恶性行为在正常肝细胞及肝癌细胞中，SOCE是调控胞内钙浓度的重要通道，有研究[21]表明，钙流在肝癌细胞形成、增殖及迁移中发挥重要作用。Yang等[16]报道称，STIM1在肝癌组织中表达远高于癌旁组织及正常肝组织；在肝癌细胞HCC-LM3中，STIM1表达是LO2、HepG2、Huh7、Hep3B等其他肝癌细胞系的5倍，可能与HCC-LM3细胞具有更强的迁移能力有关，同时用STIM1 siRNA及钙离子阻滞剂SKF96365可使HCC-LM3局部浸润能力降低；黏着斑组分包括多种跨膜整合素及胞浆蛋白，参与细胞骨架肌动蛋白同细胞外基质的联系，黏着斑装配及拆卸在细胞迁移过程中不可或缺，有研究[22]表明,黏着斑行为部分受SOCE控制，STIM1已被证明是肝癌细胞黏附及迁移过程的关键因素，在迁移能力较强的癌细胞中，阻滞该分子可增强细胞黏着能力、干扰黏着斑周转，并使纤味连接蛋白与细胞外基质锚定联系增强，表明SOCE及STIM1参与肝癌细胞的迁移及侵袭。

4 SOCE在肿瘤中作用机制探讨

目前研究[23-25]显示，在不同种类的消化道肿瘤细胞中都发现STIM1及ORAI1表达异常可调节致癌基因表达。Xia等[26]通过一系列体内外实验研究表明，胃癌组织中STIM1及ORAI1高表达可上调MACC1表达，促进胃癌细胞增殖、转移、迁徙及侵袭，其临床样本数据表明，约80%的患者手术病理标本胃癌组织中STIM1及ORAI1表达远高于正常组织，临床追踪显示，处于相同肿瘤分期的患者，STIM1及ORAI1表达水平越高，肿瘤进展越迅速，预后越差；相关研究[27]表明，应用小干扰RNA使STIM1及ORAI1表达降低，结肠癌细胞周期停滞于G1期，增殖能力相应降低。细胞转染48 h后进行mRNA及蛋白水平检测：与细胞分裂相关的p21会上调，Cycline D则会相应下降，细胞迁移水平明显受到影响降低，波形蛋白及纤维蛋白表达水平降低，E钙连蛋白水平升高；过表达细胞则表现为相反结果。更为重要的是，ORAI1及STIM1基因沉默可促使癌细胞中MACC1mRNA与蛋白表达水平明显降低，进一步影响细胞增殖与迁徙能力，相关证据表明MACC1可以促进胃癌细胞增殖、迁移及癌组织中上皮细胞向间充质细胞转化，新生淋巴管及血管的形成[28]，目前所知miR-338-3p为MACC1上游因子调控其表达[3]，相关实验[29]表明，SOCE从致癌基因表达水平影响细胞增殖及迁徙，为SOCE的生物学行为提供新的研究方向。

5 靶向作用于SOCE治疗肿瘤

越来越多的证据表明，改变肿瘤钙信号通路对肿瘤增殖迁移有一定影响，特异性作用于钙流或与钙离子信号通路相关的物质有望作为治疗肿瘤的新药物[30]，目前临床上已使用一些钙离子通道阻滞剂及单克隆抗体治疗肿瘤，但药效不尽理想，亟待进一步明确药物作用机制以提高药效。

SKF96365钙离子拮抗剂被广泛用于研究非兴奋细胞中SOCE的病理生理功能，既往研究[31]表明，SKF96365在不同种类肿瘤细胞中都具有细胞毒性，Cai 等[31]报道称，SKF-96365通过拮抗TRPC通道使胃癌细胞停滞于G2/M期阻止细胞增殖。移植瘤裸鼠腹腔注射SKF-96365 可显著降低食管鳞状细胞癌的生长速度[32]。Selvaraj等[33]表明，SKF-96365通过下调STIM1的表达诱导前列腺癌细胞自噬及抑制癌细胞生长。

Le poul等[34]报道称，丁酸可通过SOCE介导的信号通路网络诱发结肠癌细胞凋亡。丁酸，是一种来源于膳食的短链脂肪酸，其钠盐形式可诱导细胞内质网钙离子的释放，丁酸与其受体GPR41识别后，可直接与1，4，5-三磷酸肌醇及百日咳毒素敏感家族G1/G0蛋白相结合，这一信号可促使胞内钙释放、胞外钙离子内流，用丁酸钠处理后的细胞会出现核凝结及核碎片形成，促进与凋亡相关的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶裂解；除了受体介导，丁酸及其钠盐也被许多研究证实可调节SERCA的行为(sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase内质网钙离子-ATP酶), SERCA可促使内质网再摄取胞内钙[35]，拥有类似毒胡萝卜素调节SERCA及激活SOCE的能力[36]，相应的，钙离子螯合剂EGTA或BAPTA/AM可阻断丁酸钠引发的细胞凋亡，更加证明了丁酸钠触发结肠癌细胞凋亡依赖于SOCE参与。

Guéguinou等[37]报道称，SOCE可以通过TRP1/ORAI1-SK3复合物形成脂筏离子通道促进结肠癌细胞迁移，这一复合物形成有赖于EGF介导的网状蛋白STIM1磷酸化及AKT通路的激活，抗表皮生长因子受体单克隆抗体(anti-EGFR mAbs)可以通过Akt通路调节SOCE的功能及降低结肠癌细胞的迁移率；同时，SK3通路阻滞剂Ohmline可以通过AKt的降磷酸化分解TRP1/ORAI1-SK复合离子通道，进而阻滞癌细胞迁移，且该阻滞剂对mAbs也有一定调节作用。

Chen等[38]报道称，EGF作为肿瘤迁移刺激因子，参与STIM多聚化及迁移至ORAI结合区等SOCE激活过程，该过程可引发肿瘤细胞中一系列级联反应，包括激发钙浓度依赖钙调蛋白及酪氨酸激酶Pyk2调节肿瘤细胞黏着斑周转，STIM1依赖钙信号通过重塑肌球蛋白结构改变收缩力调控结肠癌细胞运动，STIM1基因沉默则会使黏着斑激酶及踝蛋白的募集与联合受到抑制，导致黏着斑运转周期阻滞及细胞运动牵引力改变。相关研究[16]表明，肝癌细胞中黏着斑重塑依赖钙浓度相关酪氨酸激酶Pyk2、黏着斑相关蛋白分解过程也依赖钙蛋白酶及MLC磷酸化。

Wang等[39]实验进一步表明,STIM1通过上调细胞中环氧合酶-2(COX-2)表达及PGE2生成促进结直肠癌细胞迁移，在STIM1沉默的细胞中COX-2过表达或予外源性PGE2同样可以促进细胞迁移，而用布洛芬或吲哚美辛等COX-2拮抗剂可阻断STIM1介导的结直肠癌细胞运动，并明显降低癌组织大小、侵袭周围淋巴结的能力，这项研究为应用COX-2拮抗剂即临床所知的非甾体类抗炎药阻断SOCE造成肿瘤转移提供了新思路。

综上所述，钙离子信号通路蛋白及其下游因子均与肿瘤细胞增殖、迁移密不可分，具体作用机制仍待进一步研究，STIM/ORAI蛋白介导的SOCE在肿瘤发生及恶性行为中发挥重要作用，其可调控致癌基因表达程度、肿瘤刺激因子激活、细胞骨架重塑及黏着斑周转。许多研究正在发掘靶向作用于STIM及ORAI的药物，阻滞SOCE造成的肿瘤细胞恶性行为，成为治愈肿瘤研究新热点。

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(责任编辑：陈香宇)

RegulatoryeffectofSOCEoncellproliferationandmigrationofdigestivetracttumors

KONG Rui, LU Jie

Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth People’s Hospital, Shanghai 200072, China

Calcuim is an important second messenger regulates cellular physiological activities by taking part in gene transcription, protein expression and intracellular signal transduction. Recently, how matrix associated mocular stromal interaction molecule (STIM1), located in the endoplasmic reticulum, and Calcium channels store-opearted calcium entry (SOCE) mediated by Calcium release channel calcium release-activated calcium channel protein1 (CRCM1/ORAI1) control the tumor biological behavior has become a hot research topic, including tumor cells proliferation, migration, invasion and apoptosis. Some studies have shown that calcium homeostasis changed by calcium influx is the trigger of signal activities, resulting the specific downstream cascade, and influent the expression of intracellular enzyme, gene transcription and signal molecules. In this review, we will introduce the information of SOCE channel, the regulating mechanism of tumor cell proliferation and invasion in the digestive system cancers, and the anti-tumor drugs targeting at SOCE channel.

Store-operateol calcium entry; Gastrointestinal cancer; Oncogene; Proliferation; Migration

卢洁, 博士，副主任医师，研究方向：消化道肿癌。E-mail: kennisren@hotmail.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.028

R735

A

1006-5709(2017)11-1309-04

2016-12-10