中国幽门螺杆菌治疗低根除率现状及应对策略

张建中

中国疾病预防控制中心传染病预防控制所，传染病预防控制国家重点实验室，感染性疾病协同创新中心，北京 102206



述评

中国幽门螺杆菌治疗低根除率现状及应对策略

张建中

中国疾病预防控制中心传染病预防控制所，传染病预防控制国家重点实验室，感染性疾病协同创新中心，北京 102206

幽门螺杆菌(H.pylori)在中国人群中的耐药率高，其有效的根除受到多方关注，特别是对于制定全民干预H.pylori感染以降低胃癌发病率的国家策略尤为重要。为了获得更高的H.pylori根除效果，中国在30多年的时间里，共制订出台了5次相关感染处理共识，尽管主流根除方案中药物组合的种类越来越多、药量(包括抗酸药和抗生素的用量)越来越大和疗程越来越长，但初治患者经验治疗的根除率总体下降趋势并没有得到遏制。结合中国的具体国情，应高度关注建立中国H.pylori人群耐药率的长期、系统和动态调查体系；从病原学和药理学层面出发，合理调整临床H.pylori根除策略；建立适合中国国情的“精准”H.pylori根除方案；并在增加H.pylori根除方案的依从性、降低不良作用及用药负担方面多下功夫。

幽门螺杆菌；低根除率；应对策略

幽门螺杆菌(H.pylori)作为全球人群感染率最高和疾病负担最重的病原体之一，其有效的根除受到多方关注，特别是2015年国际临床共识—“京都共识”的发表[1-2]，日本和韩国分别在2015年和2016年启动了通过全民干预H.pylori感染以降低胃癌发病率的国家策略以来，根除H.pylori的国际关注度进一步提升。但在中国，已有的数据显示H.pylori根除率很不理想，主要与中国人群感染H.pylori对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星等常用药物的高耐药率有关[3-6]。2017年2月27日，世界卫生组织(WHO)发布了迫切需要新型抗生素的12种细菌清单，根据对新型抗生素的迫切需求程度分为三个类别：极为重要、十分重要和中等重要；克拉霉素耐药H.pylori位于十分重要级别[7]，这种耐药造成的H.pylori根除失败压力在中国更为突出，如何认识中国的低H.pylori根除率现状及做好应对策略非常重要。

1 30多年间中国H.pylori根除方案的变迁及根除率变化

30多年前的中国，临床上对H.pylori的认识度还较低，但却是H.pylori感染根除治疗用药压力较小的时期；当时多个临床单位曾用单一或联用两种抗菌药物(如甲硝唑、庆大霉素或呋喃唑酮等)5～7 d疗法，取得了满意的疗效[8-9]；其后初治根除率不断降低，1999年-2017年，中国推出了5次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告，每次中国H.pylori根除方案的更迭往往伴随相应H.pylori临床共识的出台，主流的根除方案依次变为三联7 d、三联10～14 d和含胶体铋剂10～14 d的四联疗法等。抑酸效果较差的H2受体阻断剂(H2RA)，包括雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)等，也自2012年第四次共识中淡出，对质子泵抑制剂(PPI)的选择更关注于对非依赖于P450代谢(受CYP2C19酶多态性影响不明显)的雷贝拉唑和埃索奥美拉唑(埃索美拉唑)等的选择。30多年间中国H.pylori根除方案变迁及根除率变化大体如图1所示，主要表现为主流根除方案中药物组合的种类越来越多、药量(包括抗酸药和抗生素的用量)越来越大和疗程越来越长，但初治患者经验治疗的根除率总体下降趋势并没有得到遏制。

由于在中国人群中过高的H.pylori耐药率，使本来在西方后期曾经获得过良好根除率的伴同治疗或序贯治疗并没有获得良好的临床效果[5]，纵观30年间中国H.pylori感染的根除治疗，每次方案的调整都是迫于H.pylori临床根除效果越来越差的压力，药物组合种类的增加、用药剂量的加大和疗程的延长情况可参见表1及中国的5次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见[10-14]。

注：A、B、C、D、E分别代表第一、二、三、四、五次全国幽门螺杆感染处理共识的发布时间点。

图1 30年间中国H.pylori根除方案变迁及经验治疗根除率变化示意图

Fig 1 Sketch map of changes in China’sH.pylorieradication program and changes in empirical treatment eradication rates over the past 30 years

表1 中国5次幽门螺杆菌共识意见推荐的经验治疗根除方案相关信息对照表

Tab 1 Five Helicobacter pylori consensus recommendations for empirical treatment eradication programmes in China

共识名称(简称)共识年份推荐方案特征推荐抗菌药物抗酸药推荐疗程推荐方案数量海南共识1999PPI+2种抗生素铋剂+2种抗生素RBC+2种抗生素AMX、CLR、MTZ、TET及铋剂PPI或H2RA7d(含铋剂和甲硝唑三联为14d)3类9种桐城共识2003分为一线方案和二线方案AMX、CLR、MTZ、FRZ、TET及铋剂PPI或H2RA一线方案为7d(其中两种非PPI方案为14d)；二线方案为7～14d8种庐山共识2007分为一线方案和补救治疗方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及铋剂PPI或H2RA7～10d(高耐药地区可延长到14d，但不能超过14d)10种井冈山共识2012标准剂量PPI+标准剂量铋剂+2种抗生素的四联方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及铋剂PPI10～14d9种(其中4种供青霉素过敏者选用)杭州共识2017标准剂量PPI+标准剂量铋剂+2种抗生素的四联方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及铋剂PPI14d(若能证实当地某方案10d疗法的根除率可以接近或达到90%，仍可选择10d疗程)7种

注：AMX：阿莫西林；CLR：克拉霉素；LVX：左氧氟沙星；MTZ：甲硝唑；FRZ：呋喃唑酮；TET：四环素；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体阻断剂。

2 中国H.pylori低根除率现状

目前对于经验治疗的根除率报道较多，在二级医院仍广泛使用三联治疗；第四次和第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识大力推荐含铋剂四联的方案，根除率多波动在70%～85%，仍很难达到85%以上的满意要求[14-15]，现状特征主要体现在以下几个方面。

首先，甲硝唑的耐药率仍保持在60%以上的超高水平，某些人群的耐药率甚至接近100%。但部分感染菌株属于较低水平耐药，可通过适当增加甲硝唑的临床用量达到良好的抗菌效果，但氧不敏感NADPH硝基还原酶(RdxA)活性的完全丧失菌株(占到全部耐药菌的1/4左右)则不能通过增加甲硝唑用量来改善抗H.pylori效果。目前中国仍缺乏对H.pylori甲硝唑高水平耐药菌株分布的了解。

其次，克拉霉素和左氧氟沙星的人群耐药率已经普遍突破了国内外幽门螺杆菌感染处理共识中的警戒水平，报道显示耐药率为20%～40%[4-6]，成为H.pylori初治根除失败最主要的原因。

对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮等的耐药率较低。

3 应对策略

3.1 建立中国H.pylori人群耐药率的长期、系统和动态调查体系H.pylori的耐药是根除失败的最关键因素，但中国的经济发展和医疗资源很不平衡，既表现为城乡差别，也表现为发达地区与欠发达地区的差别；这种差别决定了抗生素使用的强度及其所关联的H.pylori耐药率水平。随着近年来新农合的强力推进，农村地区人群的医疗资源的可及性迅速提高，近年可能会出现耐药率的迅速变化。针对H.pylori感染的严重疾病负担，应开展中国H.pylori人群耐药率的长期、系统和动态调查，获得动态可信的H.pylori感染率及耐药强度的数据。

3.2 建立不同层面的“精准”H.pylori根除方案 由于上述H.pylori耐药性的中国人群特征，决定了不同耐药谱人群应有相对“精准”的H.pylori根除方案，在浙江等地依据不同人群耐药率差异指导下的H.pylori根除效果给此类“精准”H.pylori根除方案的推广提供了重要参考[15]。

3.3 从病原学和药理学层面出发，配合临床专家调整临床H.pylori根除策略 深入分析H.pylori对不同类型抗生素的耐药机制及抗菌药物在体内的药代动力学特征，结合临床，合理调整用药方案(包括药物组合方式、用药剂量和疗程等)并进行循证医学评价。随着新的强力抗酸药物的推出，使H.pylori根除方案中的抗生素杀菌活性也有望得到改善[16]。

3.4 增加H.pylori根除方案的依从性、降低不良反应及用药负担 开展基于大数据分析基础上的根除方案评价，建立依从性好和不良反应低的有效H.pylori根除方案；同时通过政府层面的有效监管和调整，使H.pylori根除用药的负担大幅降低，从而有效推进H.pylori感染相关疾病的防治。

4 展望

随着对中国不同人群H.pylori感染调查数据的积累，特别相关耐药谱的了解，一定会建立起符合我国国情的“精准”H.pylori根除治疗体系。特别是随着更高效的抗酸药物和新的抗菌药物(或抗菌药物组合)的引入，相信一定会让中国H.pylori根除走出根除率的低谷。

[1]Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis [J]. Gut, 2015, 64(9): 1353-1367.

[2]谢川, 吕农华. 京都全球共识对中国幽门螺杆菌感染治疗的启示[J]. 浙江大学学报(医学版), 2016, 45(1): 1-4. Xie C, Lv NH. Kyoto global consensus report for treatment of Helicobacter pylori and its implications for China [J]. J Zhejiang Univ (Med Sci), 2016, 45(1): 1-4.

[3]Su P, Li Y, Li H, et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China [J]. Helicobacter, 2013, 18(4): 274-279.

[4]Song Z, Zhang J, He L, et al. Prospective multi-region study on primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated from Chinese patients [J]. Dig Liver Dis, 2014, 46(12): 1077-1081.

[5]Zhou L, Zhang J, Chen M, et al. A comparative study of sequential therapy and standard triple therapy for Helicobacter pylori infection: a randomized multicenter trial [J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(4): 535-541.

[6]Zhou L, Zhang J, Song Z, et al. Tailored versus triple plus bismuth or concomitant therapy as initial Helicobacter pylori treatment: a randomized trial [J]. Helicobacter, 2016, 21(2): 91-99.

[7]Global priority of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [C]. WHO, 2017.

[8]杨海涛, 周殿元, 方国存, 等. 甲氰咪胍、雷尼替丁、生胃宁和呋喃唑酮治疗幽门弯曲菌阳性的消化性溃疡的疗效观察[J]. 第一军医大学学报, 1988, 8(1): 12-15.

[9]刘晓红, 李益农, 郑芝田, 等. 呋喃唑酮治疗十二指肠球部溃疡机制的探讨──临床疗效与幽门螺杆菌的关系[J]. 中华消化杂志, 1995, 15(1): 59-60.

[10]张万岱, 萧树东, 胡伏莲, 等. 幽门螺杆菌若干问题的共识意见[J]. 世界华人消化杂志, 2000, 8(2): 219-220.

[11]中华医学会消化病学分会. 幽门螺杆菌共识意见(2003·安徽桐城)[J]. 中华消化杂志, 2004, 24(2): 126-127.

[12]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007年8月·庐山)[J]. 中华内科杂志, 2008, 47(4): 346-349.

[13]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组, 刘文忠, 谢勇, 等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 中华内科杂志, 2012, 51(10): 832-837.

[14]刘文忠, 谢勇, 陆红, 等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 中华消化杂志, 2017, 37(6): 1-16.

[15]杨宁敏, 孟飞, 徐书华, 等. 基于浙江省幽门螺杆菌耐药监测大数据下的根除治疗对策研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2016, 33(11): 738-742. Yang NM, Meng F, Xu SH, et al. Therapeutic strategies based on clinical big data of antibiotic resistance monitoring of Helicobacter pylori in Zhejiang province [J]. Chin J Dig Endosc, 2016, 33(11): 738-742.

[16]Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a phase Ⅲ, randomised, double-blind study [J]. Gut, 2016, 65(9): 1439-1446.

Current status and countermeasures of low eradication rate of Helicobacter pylori in China

ZHANG Jianzhong

State Key Laboratory for Infectious Disease Prevention and Control, National Institute for Communicable Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Collaborative Innovation Center Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Beijing 102206, China

H.pylorihas a high resistance rate in Chinese population, and its effective eradication has received much attention, especially for the national strategy of establishing nationwide intervention inH.pyloriinfection to reduce the incidence of gastric cancer. In order to obtain the higher effect of eradication ofH.pylori, in the past 30 years, China has formulated and adopted the five consensus on the treatment of related infections, although the mainstream, more and more types of drug eradication program of drug combinations (including antacids and antibiotic doses) become increasingly large and increasingly long course of treatment, but the eradication rate of the overall downward trend for initial treatment patients has not been curbed. According to the specific situation, we should pay high attention to establish ChineseH.pyloripopulation resistance rate of long-term, systematic and dynamic survey system; from the point of view of etiology and clinical pharmacology, we should adjust reasonablyH.pylorieradication strategies; establish China conditions of the “precision” ofH.pylorieradication programs; and increase inH.pylorieradication program compliance, reduce the side effect and medication burden more effort.

H.pylori; Low eradication rate; Countermeasures

张建中，研究员，博士生导师，研究方向：幽门螺杆菌致病机制。E-mail：zhangjianzhong@icdc.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.005

R378

A

1006-5709(2017)06-0637-03

2017-05-22