幽门螺杆菌感染诊治方案进展

叶 晖，张学智

北京大学第一医院中医中西医结合科，北京 100034



幽门螺杆菌感染诊治方案进展

叶 晖，张学智

北京大学第一医院中医中西医结合科，北京 100034

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)对抗生素的耐药日益严重，既往的治疗方案难以满足临床需要。改进三联、四联疗法及其他新方案于临床中广泛研究，包括抗生素的重新选择、PPI的优化、疗程的延长、新的药物组合等。但由于各地耐药率背景的差异，各疗法所取得的疗效也不尽一致，多数改良方案在我国大陆地区并未取得满意疗效。个体化治疗、天然药物或可成为提高根除率的路径。

幽门螺杆菌；抗生素耐药；三联疗法；四联疗法；根除

自幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)发现至今的30余年间，学者们对这一革兰阴性菌的流行病学、生物学、致病机理、诊断和治疗等方面进行了深入的研究。成功根除H.pylori能够消除胃黏膜炎症反应，使胃黏膜萎缩减慢、停止或得到逆转，可降低肠型胃癌发生的危险性，是防治胃癌发生的最佳策略[1]。H.pylori胃炎京都全球共识中更是将H.pylori相关胃炎定义为感染性疾病，并指出所有H.pylori阳性患者均应接受根除治疗，除非有抗衡方面的考虑[2]。H.pylori感染的治疗始终是临床医师和研究者们所关注的热门课题。

1 H.pylori对抗生素耐药现状

H.pylori的治疗方案经历了单一抗生素、铋剂+抗生素的二联三联疗法、PPI+抗生素的二联三联疗法、铋剂+PPI+2种抗生素四联疗法等发展历程[3]。遗憾的是，迄今所做的努力并没有普遍提高治疗效果，临床中获得满意的H.pylori根除率依然面临挑战。

根除失败归咎于菌株、宿主、环境、非规范化治疗等多个因素，其中H.pylori对抗生素的耐药性已成为治疗失败的最主要因素。全球范围内H.pylori对甲硝唑、克拉霉素、氟喹诺酮类耐药性呈上升趋势，而阿莫西林、呋喃唑酮、四环素、利福布丁的耐药率仍在较低水平[4]；我国东部、南部、北部及中部地区的多中心前瞻性调查研究显示，未经根除治疗的H.pylori临床分离株对抗生素的初发耐药率为甲硝唑67.2%、克拉霉素37.5%、左氧氟沙星33.5%、利福平14.2%、阿莫西林6.8%、四环素3.5%，其中34.2%单药耐药，27.0%双重耐药，22.5%为三重及以上耐药，仅有16.5%对于所有测定抗生素均敏感[5]。即使在儿童中，H.pylori的耐药率也不容忽视，从北京地区儿童胃活检标本分离出的73株H.pylori对常用抗生素的耐药率分别为克拉霉素84.9%、阿奇霉素87.7%、甲硝唑61.6%、左氧氟沙星13.7%、莫西沙星15.1%、利福平6.8%，而阿莫西林、庆大霉素、四环素尚未发现耐药[6]。H.pylori对抗生素的耐药可使相关治疗方案的根除率显著下降[7]，双重及以上耐药则会严重影响多种治疗方案的根除率。

2 H.pylori感染治疗方案的现状

2.1 三联疗法 标准三联疗法在过去被认为是H.pylori根除治疗的最有效方案，但近年来已难以满足临床需要。2016年发布的Maastricht V共识再次指出含克拉霉素的三联疗法在高耐药率地区应被放弃，但对于从未接受过或很少接受H.pylori治疗的地区，标准三联疗法仍可应用[8]。我国Meta分析显示，标准三联根除率已从之前的88.54%下降至如今的71.13%[9]。为了提高原有标准三联方案的根除率，研究者们也尝试从药物剂量、疗程等方面对其进行了扩展。

2.1.1 增加原有方案疗程：来自Cochrane协作网的一篇纳入了75项研究的荟萃分析显示，PPI三联14 d方案根除率优于7 d方案(81.9%vs72.9%)，在阿莫西林+克拉霉素、克拉霉素+硝基咪唑类及阿莫西林+喹诺酮类亚组分析中差异均有统计学意义，即便疗程由7 d小幅增加至10 d，根除率差异也有统计学意义[10]。

2.1.2 选择其他抗生素替代克拉霉素或甲硝唑：(1)左氧氟沙星：Meta分析[11]结果显示，作为一线治疗，左氧氟沙星三联疗法并未提高标准三联的疗效(79%vs81.4%)。不过值得注意的是，其中一个亚组分析指出氟喹诺酮类三联疗法的疗效具有地域差异，即欧洲人群能够从氟喹诺酮类三联疗法中获益，而亚洲人群中氟喹诺酮三联疗效甚至低于标准三联，这与欧洲人群中H.pylori对左氧氟沙星耐药率较低有关[12]。我国大陆地区该方案作为一线治疗的根除率为78.1%～82.4%[13-14]，未高出标准三联，而作为二线治疗则根除率低至66.2%[15]，并无优势。因此，有研究[16]指出，左氧氟沙星三联方案不论作为一线或二线治疗其根除率均低于80%，不推荐在左氧氟沙星耐药率高于5%的地区应用。(2)呋喃唑酮：呋喃唑酮对H.pylori的敏感性较高，且价格低廉，尤其适合在发展中国家应用。我国研究发现，含呋喃唑酮的三联方案，应用7 d或10 d的根除率达81.21%、85.54%[17]，且随着疗程、剂量的增加能够使根除率得到提高[18]。我国指南中推荐克拉霉素/四环素+呋喃唑酮的方案应用于青霉素过敏患者的初次治疗，在世界胃肠病学组织发展中国家H.pylori指南[19]中也得到推荐。目前，呋喃唑酮广泛应用的主要顾虑来自对其有效性的争议及安全性的考虑。来自西方的一项纳入了31个临床试验的系统评价结果表明，基于呋喃唑酮的一线治疗根除率为意向性(intention to treat，ITT)分析75.7%、符合方案集(per protocol，PP)分析79.6%，仅在高剂量下能够增加根除率，而总体不良事件及严重不良事件的发生率分别为33.2%和3.8%，且不良反应发生与呋喃唑酮剂量和疗程的增加有关，有研究结果认为呋喃唑酮仅在高剂量下提高根除率，但随之而来的不良反应明显增加，在治疗过程中应当告知患者可能的不良反应[20]。文章发表后，Graham等[21]对此发表了评论文章，指出临床中所有药物的使用都需要经风险-获益的评估，短期应用可获得高于潜在风险的益处，尤其在H.pylori耐药广泛且多重耐药严重的地区，呋喃唑酮所能发挥的作用被低估，并推荐基于呋喃唑酮的方案用于高耐药率地区治疗失败人群，在其应用前应对可能发生的不良反应做必要的警示。

2.1.3 PPI的优化选择：在根除治疗中应用PPI能够提高抗生素的稳定性，增加抗生素对H.pylori的敏感度。PPI的不同剂量、种类会影响根除治疗的疗效：一项纳入了13个研究共计2 391例患者的Meta分析显示，每日2次的高剂量PPI三联疗法较每日1次PPI能够获得更高的根除率[22]；泰国一项高剂量PPI+阿莫西林+长效克拉霉素14 d的研究报道，其根除率达100%[23]。此外，PPI效应的发挥还受人体细胞色素450-2C19(CYP2C19)基因多态性的影响。CYP2C19快代谢型患者PPI的体内清除率更高，因而造成抑酸作用的减弱。国内研究显示，慢代谢型的患者根除率明显高于快代谢型[24]。而在临床中，常规检测该基因型实用性并不高，且价格昂贵，因此正确选择PPI或增加剂量是比进行CYP2C19基因型测定更为实用的方法。雷贝拉唑不经CYP2C19代谢，即使在快速代谢型中也可取得较好的根除率，疗效更为稳定[25]，因而被认为可能是一线疗法的首选PPI。

2.2 含铋四联疗法 经典的含铋四联方案由铋盐+PPI+四环素、甲硝唑组成，此后对该方案又进行了拓展，引入呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素及氟喹诺酮类药物。铋剂的引入能够很大程度上克服克拉霉素、甲硝唑的耐药问题，且随着疗程的增加能够获得更高的根除率，在一线、二线及三联治疗中都获得了理想的疗效。我国的研究[26]显示，铋剂+PPI+阿莫西林、克拉霉素14 d方案作为一线治疗的根除率达93.7%，高于7 d方案的80%；Liang等[27]将根除治疗失败的424例患者随机分为4组，每组均采用铋剂四联进行治疗，抗生素方案为阿莫西林/四环素+甲硝唑/呋喃唑酮，结果显示各治疗方案的根除率PP分析均在90%以上，ITT分析83.8%～95.2%，且该试验甲硝唑耐药率达96.8%；含阿莫西林、左氧氟沙星的铋剂四联同样对经典三联或序贯、伴同治疗失败的患者达到90%的根除率[28]；对于经过PPI+阿莫西林、克拉霉素和PPI+阿莫西林、左氧氟沙星2轮治疗依然未能根除细菌的患者，经典的铋剂四联方案作为三线治疗仍能够获得65%的根除率[29]。Lu等[30]总结了我国的铋剂四联研究成果，指出即使是在甲硝唑、氟喹诺酮及大环内酯类抗生素高耐药地区，铋剂四联仍然能够获得满意的疗效。因此，在多地区普遍高耐药率的背景下，含铋四联再次被推到前线：Maastricht一线方案中在克拉霉素高耐药率地区首先推荐铋剂四联方案，在克拉霉素低耐药率地区推荐标准三联疗法的同时也推荐铋剂四联疗法[9]；我国第四次H.pylori共识不再划分一线、二线治疗，而是推荐铋剂四联作为初次治疗方案。

目前在不少国家和地区铋剂四联方案的应用被边缘化，主要是由于单独的铋剂和四环素难以获得，最佳剂量不确定和对铋剂应用安全性的顾虑，如Wu等[31]形容耐受性和对患者服药依从性的教育是铋剂四联应用过程中的“阿克琉斯之踵”。2011年，Malfertheiner等[32]报道欧洲地区PPI+新的含铋混合制剂(铋、四环素、甲硝唑)疗效优于标准三联(80%vs55%)，且安全性和耐受性相同，这可能成为解决上述问题的新选择。就目前发表的报道来看，铋剂所带来的不良反应轻微，其安全性较高，一篇纳入了25个研究4 763例患者的关于铋剂的系统评价文章指出，应用铋剂的总体不良事件及严重不良事件发生率与其他治疗比较差异并无统计学意义，唯一显著的不良事件仅为黑便[33]。对于临床医师而言，应用铋剂时依然必须注意其禁忌证，同时避免长期应用。关于不同铋剂的疗效是否存在差异、与怎样的抗生素方案组合具有最优疗效尚需新的试验去研究。

2.3 序贯疗法 一项纳入13 532例患者(5 666例序贯治疗，7 866例其他治疗方案)的系统评价结果表明序贯治疗的根除率达84.3%，优于PPI三联7 d方案，低于三联14 d及含铋剂方案[34]；同年Zullo等[35-36]发布的2个Meta分析也报道了其他序贯疗法(含左氧氟沙星或四环素)的阳性结果。但序贯治疗的根除率很大程度上依然受到H.pylori耐药率的影响：我国香港的一项随机交叉设计的试验结果表明，经典序贯治疗10 d方案与改良铋剂四联(PPI+铋+四环素、甲硝唑)根除率相当，ITT分析为89.4%vs92.7%[37]；台湾地区一项多中心研究比较了14 d、10 d序贯治疗和14 d三联方案的疗效，其根除率分别为90.7%、87%、82.3%[38]；而在我国大陆地区，10 d序贯治疗根除率ITT分析仅72.1%[39]，即使以左氧氟沙星替代克拉霉素，其根除率也仅提高至78.3%[13]。近年国内Meta分析显示，序贯疗法比传统标准三联疗法具有更高的根除率(RR=1.23，95%CI：1.16～1.32)，但研究纳入的文献质量并不理想[40]。作为二线疗法，大陆地区克拉霉素和甲硝唑耐药率高于香港和台湾地区是造成疗效差异的最主要原因。总体而言，对于仅克拉霉素耐药患者，序贯治疗的疗效总体上优于传统的PPI三联方案，但对于克拉霉素和甲硝唑双重耐药的患者，序贯治疗的疗效与PPI三联7 d方案并无差异。

2.4 伴同疗法 伴同疗法同时使用4种药物，经典的方案为PPI+阿莫西林+克拉霉素+硝基咪唑，此后也有一些相应的改进方案，如以左氧氟沙星或四环素替代耐药率较高的克拉霉素或甲硝唑。虽然目前伴同疗法的最佳剂量、疗程还未明确，但多个研究表明，伴同疗法的疗效优于经典三联及序贯治疗。Georgopoulos等[41]在希腊的随机对照试验比较了10 d伴同及三联疗效的差异，结果伴同治疗显著优于三联(90.5%vs73.8%)，且耐受性良好；韩国[42]和日本[43]不同疗程的研究也报道了相似的结果；在克拉霉素和甲硝唑的耐药率为23.5%和33%的背景下，一项纳入343例患者的非劣效性设计的多中心临床研究结果表明，伴同治疗根除率ITT分析达91.7%[44]；通过对19项研究2 070例病例的系统评价分析[45]，伴同疗法的平均根除率为88%，优于三联方案。

尽管伴同疗法的阳性结果多见，但需要指出的是该方案依然可能受到不同地区抗生素耐药率的影响，尤其是双重或多重耐药。Georgopoulos等[46]研究发现，在克拉霉素高耐药地区对经典伴同疗法10 d方案进行了评价，结果显示其作为一线治疗ITT根除率可达91.5%，二线治疗则为60.6%，在克拉霉素和甲硝唑敏感及单药耐药患者中根除率达100%，双重耐药患者中则降至55%。

目前，我国大陆地区关于伴同疗法的前瞻性随机临床研究相对较少，国内发表的10 d伴同与10 d序贯和含铋四联的根除率分别为ITT分析85.6%、85.3%、70.7%，PP分析则为87.8%、82.8%、88.9%，指出10 d伴同与含铋四联疗效相当且依从性、耐受性较好，而序贯治疗因其程序繁琐导致依从性较差[47]。一项对中华地区(大陆、香港、台湾、新加坡)伴同疗法的Meta分析显示，7 d伴同优于7 d三联(91.2%vs77.9%，RR=1.17，95%CI：1.09～1.25)，但并未优于序贯疗法(86.9%vs86.0%)[48]。

但由于我国铋剂易于获得，且含铋四联目前可达到理想的根除率，而伴同疗法缺少临床证据，且伴同疗法同时应用了3种抗生素，可能增加不良反应发生，治疗失败又容易造成双重耐药而使得后续治疗抗生素的选择明显受限，因此，我国指南尚不推荐伴同疗法，除非患者存在铋剂使用禁忌。

2.5 综合疗法 综合疗法(hybrid therapy)，或称复合疗法、混合疗法，是一种联合序贯及伴同治疗的新方案，其疗程为14 d，前7 d为PPI+阿莫西林，后7 d则为伴同方案。初步研究发现，该方案根除率ITT及PP分析均达95%以上，是理想的治疗方案[49]；其他研究指出综合疗法优于10 d序贯治疗(89.5%vs76.7%)[50]，但与14 d序贯治疗并无差异(81.1%vs79.8%)[51]；Wang等[52]纳入6个研究的系统评价结果显示，综合疗法、伴同疗法及序贯疗法的根除率分别为88.6%、86.3%和84.7%，三种方案的疗效及不良反应差异均无统计学意义，并认为综合疗法可作为其他两种方案的替代。尽管现有的报道疗效显著，但其较以往其他治疗都更为复杂，既有序贯治疗的药物变化，也有伴同治疗的多药联合，患者的依从性及不良反应发生均受到考验，同时该方案的最佳疗程及对高耐药背景患者的疗效如何还有待更多的研究去评价。

3 小结

对H.pylori感染进行干预和控制，从而预防和治疗相关疾病已是全球公共卫生的需要[53]。尽管关于H.pylori的研究在30余年间不断深入，但临床治疗中菌株、宿主等多因素制约理想疗效的获得，尤其是近年来H.pylori对克拉霉素和甲硝唑的耐药率在世界大多数地区逐渐增高，经典的PPI三联已不能满足治疗需要。为了应对日益严峻的挑战，研究者们一方面改进PPI三联疗法，重新或进一步评价含铋四联、序贯、伴同、综合等方案的疗效，另一方面积极研究抗生素以外的补充替代治疗，以克服H.pylori耐药，提高根除率。目前，高耐药率地区经典PPI三联已毫无争议被放弃，含铋四联被推荐为这些地区的一线治疗或初次治疗方案，其他方案则由于各地区耐药率及人群存在差异，所报道的疗效并不一致，一些新的方案也还需更多的临床研究证实。

不同菌株、不同患者、不同环境造就结果的多样性。因此，在未出现针对H.pylori的特效药物或方案前，今后各治疗方案研究结果的争议不可避免。在努力寻找共性以便推广的同时，个性的差异也不能忽视，无论是抗生素方案，还是补充替代治疗，都需要结合患者自身的特点去选择应用，即接受临床证据及指南的指导，而又不拘泥于指南，采用个体化的方案，方能在实践中游刃有余。此外，H.pylori的治疗还需结合当地的社会环境背景及医疗形势，尤其在我国，中医药及其他天然药物具有极为丰富的资源储备和用药经验，从中寻找补充替代治疗药物和方案不失为一条新的路径。《第四次全国幽门螺杆菌感染共识处理报告》中也将中医药列为尚在探索中的其他措施，成为H.pylori根除治疗的热点议题之一，或可成为今后提高H.pylori根除率的新选择。

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(责任编辑：马 军)

Progress of diagnosis and treatment schemes of Helicobacter pylori infection

YE Hui, ZHANG Xuezhi

Department of TCM and Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

Antibiotic resistance of Helicobacter pylori (H.pylori) has been increasingly serious, which led to treatment failure of present therapies. Improved triple, quadruple and other new therapies have been tested or observed in clinic. These improvements include renewing antibiotics and PPIs, prolonging duration and formulating new regimens. However, the efficacy of these therapies is not constant in different regions due to different antibiotic resistant rates. Many of these improved schemes failed to achieve satisfactory efficacy in Chinese mainland area. The individual therapy and natural medicines might be new pathways of increasing eradication rate.

Helicobacter pylori; Antibiotic resistance; Triple therapy; Quadruple therapy; Eradication

国家自然科学基金面上项目(81473474)

叶晖，博士，助理研究员，研究方向：损伤性胃黏膜病的中西医结合诊疗。E-mail：brightleaf723@163.com

张学智，教授，主任医师，研究方向：损伤性胃黏膜病的中西医结合诊疗。E-mail：zhang.xuezhi@263.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.007

R378

A

1006-5709(2017)06-0644-05

2016-06-07