非抗生素类药物在幽门螺杆菌根除中的应用

陈 艳，庄则豪

福建医科大学第一临床学院，福建 福州 350005



非抗生素类药物在幽门螺杆菌根除中的应用

陈 艳，庄则豪

福建医科大学第一临床学院，福建 福州 350005

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是引起胃肠道多种疾病的重要因素。随着抗生素耐药率的逐年上升，H.pylori感染已经成为一个公认的全球健康问题。非抗生素类药物，如益生菌、胃黏膜保护剂、中草药和抗菌肽等的发展对H.pylori的防治提供新思路。本文就非抗生素类药物在H.pylori根除中的应用作一概述。

幽门螺杆菌；非抗生素类药物；根除

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是胃肠道多种疾病的致病因子之一，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴瘤密切相关，研究[1]显示，其与慢性荨麻疹、特发性血小板减少性紫癜及不明原因的缺铁性贫血等胃外疾病也有关，还可能导致胰岛素抵抗和脂代谢异常，因此，根除H.pylori的意义越来越得到临床认同。然而，由于抗生素耐药，包含质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)和2种抗生素的标准三联H.pylori根除方案，如PPI+阿莫西林(Amoxicillin，AMC)+克拉霉素(Clarithromycin，CLR)或甲硝唑(Metronidazole，MTZ)的根除成功率在多数国家已低于80%，即使延长疗程、改变用药方式仍有很多失败病例。近期国内外指南[2]均强调了含铋盐制剂方案对提高H.pylori根除率的重要性，但其他非抗生素类药物用于H.pylori抑制或清除的作用尚缺乏有力证据。本文概述了益生菌、胃黏膜保护剂(包括铋剂)、中草药和抗菌肽等在防治H.pylori感染中的应用现状。

1 益生菌

益生菌一般指对宿主有益的肠道微生物，包括细菌和真菌。已发现益生菌能减轻抗生素及抗酸治疗的不良反应，利于肠道菌群平衡，减轻H.pylori炎症反应。单独使用某种益生菌，如L.johnsonniLa1和S.boulardii等，可降低胃内H.pylori负荷量，但不足以根除细菌[3]。一组口服L.Acidophilus混悬液14 d的研究发现，干预前后患者呼气测试值下降53.9%～57.2%，6周后复查呼气值仍低于干预前，但高于正常值[4]；而配合标准三联疗法则可使H.pylori根除率增加约9%，并使抗生素相关不良反应显著减少(胃肠道症状评分：4.0±3.1vs6.8±2.9，P<0.01)[5]。一项Meta分析[6]显示，含益生菌的试验组根除率(80.3%)高于不含益生菌的对照组(72.2%)；使用益生菌的时机应在根除方案之前或之后，而不是与抗生素同时；疗程方面，长疗程优于短疗程；使用乳酸菌或混合多种益生菌能提高H.pylori根除率。此外，也有研究[7]发现，联合益生菌制剂及发酵乳、牛乳铁蛋白有利于H.pylori的根除；联合α-乳杆菌和乳清蛋白能使免疫球蛋白浓缩富集，可能会增加H.pylori的根除疗效。然而，必须注意的是，益生菌制剂的种类复杂、活菌数差别很大，其保存及使用方法也可能在一定程度上影响其疗效，因此，目前有关益生菌用于H.pylori根除的研究异质性大，尚不足以得到肯定结论，2016年多伦多共识明确反对在H.pylori根除治疗中出于提高根除率或减少不良反应的目的而常规加用益生菌，但也指出对于高危患者，加用可预防腹泻或难辨梭状芽孢杆菌感染[2]。

2 胃黏膜保护剂

2.1 铋剂 铋剂是最早被应用于H.pylori根除的药物之一，可抑制细菌的黏附定植。铋剂的毒性作用一直受到关注，有报道铋剂量>20 g/d或长期服用次硝酸铋(6个月～20年)可能导致重金属中毒和脑病，但另一方面，安全剂量范围内其不良反应非常罕见且轻微，如大便发黑、轻度头晕、头痛、腹泻等。目前主张铋剂与抗生素协同治疗时，血浆铋浓度应<50 μg/L[8]。大量研究认为，联合铋剂的根除方案优于不含铋剂方案(见表1)。另一方面，H.pylori对铋剂的耐药较小。一个纳入12项随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)、总例数为2 753例的Meta分析发现，与标准三联方案相比，含铋剂四联方案根除率更为稳定(2000年-2005年均为80%；2006年-2011年铋剂四联仍为80%，而三联方案仅62%)[2]。此外，有学者提出，与标准三联疗法相比，将次枸橼酸铋、甲硝唑和四环素制成复合制剂或可通过提高患者服药依从性从而达到满意的根除疗效(94%vs70%)。总体而言，铋剂已成为一线方案的重要组成部分，但不同疗程及给药方式是否影响H.pylori根除率尚不明确。

表1 含铋剂方案对H.pylori根除率的影响

Tab 1 Effect of bismuth-containing regimen on eradication ofH.pylori

方案疗程H．pylori根除率结论RAB10mg+AMC1g+TC100mg+BIS220mg，bid[9]14d一线：ITT：87．5%；PP：92．6%；调整ITT：90．9%二线：ITT：82．9%；PP：89．1%；调整ITT：86．6%在高耐药地区作为抗H．pylori一线、二线方案疗效满意且安全性高(达94．7%)ESO20mgbid+MNC100mgbid+MTZ400mgqid+BIS110mgqid[10]14d一线：ITT：85．5%；PP：92．6%；调整ITT：90．3%二线：ITT：82．8%；PP：89．5%；调整ITT：86．9%在高耐药地区作为抗H．pylori一线、二线方案疗效满意且安全性高(91．3%、90．5%)PTP40mg+AMC1g+TC1g+BIS600mg，bid[11]14dITT：68．7%；PP：76．5%根除率与10d序贯疗法相当(均<90%)，但不良反应发生率更低(36．9%)PTP20mg+AMC1g+RFB150mg+BIS240mg，bid[12]10d96．6%与PPI+AMC+RFB方案相比，H．pylori根除率增加约30%

注：RAB:雷贝拉唑；ESO:埃索美拉唑；PTP:泮托拉唑；AMC:阿莫西林；TC:四环素；MNC:米诺环素；MTZ:甲硝唑；RFB:利福布丁；BIS:铋剂；调整ITT：modified ITT。

2.2 瑞巴派特 瑞巴派特(Rebamipide)的化学结构是2-(4-氯苯甲酰胺基)-3[2(1H)-喹啉酮-4-]丙酸，是兼有胃黏膜保护和抑制炎症损伤作用的新型药物，此外，其还能抑制细菌的黏附定植，提高H.pylori根除疗效。一个纳入6项RCTs、总例数611例的Meta分析[13]发现，与PPI-AMC双联疗法相比，联合瑞巴派特能提高H.pylori的根除率，ITT分析分别为67.9%(106/156)及68.4%(106/155)(P=0.9339)；PP分析分别为77.0%(104/135)和75.4%(104/138)(P=0.7453)；而以瑞巴派特取代替普瑞酮后，与含替普瑞酮三联方案比较，根除率有所提高(68.42%vs46.47%，P>0.05)；在标准三联方案基础上加普劳诺托或加瑞巴派特，两组根除率相当(96.15%vs88.89%，P>0.05)。目前此类研究大多在日本进行，缺乏其他地区、人群的疗效观察，且PPI-AMC双联疗法早已过时，因此，瑞巴派特是否有助于提高其他地区标准三联疗法的疗效有待更多的临床试验证实。

2.3 依卡倍特钠 依卡倍特钠(Ecabet sodium)系从松香系列的衍生物中筛选出的萜类化合物，不仅能增强胃黏膜防御因子、抑制胃蛋白酶，还可抑制尿素酶活性，达到抗H.pylori的作用。在一组7项RCTs研究的Meta分析[14](共纳入1 172例，疗程7～14 d)中，与标准三联方案相比，加用依卡倍特钠的四联方案能提高H.pylori的根除率(84.5%vs74.6%，P<0.05)；而以依卡倍特钠取代标准三联治疗中的一种抗生素(CLR或AMC)后，与PPI加另一种抗生素(CLR或AMC)的二联方案比较，根除率更有显著提高(74.6%vs43.9%，P<0.05)。荟萃5项RCTs结果发现，用于根除H.pylori时，含与不含依卡倍特钠的方案不良反应发生率分别为14.0%与13.3%(P=0.839)；而与根除H.pylori方案中不超过14 d的疗程相比，依卡倍特钠在消化性溃疡中的用药时间明显更长，但也并没有不良反应增加的报道[15]。此外，其口感优于铋盐制剂，更易为患者接受。因此，依卡倍特钠可能是一种有益于H.pylori根除的增效药物，但最佳用药时间或剂量尚缺乏高质量研究。

2.4 聚普瑞锌 聚普瑞锌(Polaprezinc)是L-肌肽和锌的螯合物，可通过刺激黏液分泌、抗氧化、稳定细胞膜、诱导热休克蛋白及血红素加氧酶的产生，保护胃黏膜并促进胃溃疡的愈合。Kashimura等[16]认为，采用兰索拉唑30 mg+AMC 500 mg+CLR 400 mg+聚普瑞锌150 mg，2次/d的1周疗法可提高H.pylori根除率，ITT分析根除率分别为94%(33/35)及77%(24/31)(P<0.05)；PP分析分别为100%(33/33)及86%(24/28)(P<0.05)。然而Isomoto等[17]采用RAB 10 mg+AMC 750 mg+CLR 200 mg+聚普瑞锌150 mg，2次/d的1周疗法则发现根除率与标准三联方案无显著差别，ITT分析分别为80.4%(45/56)及78.2%(43/55)；PP分析分别为84.9%(45/53)及81.1%(43/53)。造成上述试验结果差异的原因除可能与使用的抗生素剂量不同有关外，也可能与研究对象的基础疾病有关。在Kashimura等[16]的研究中，消化性溃疡患者的比例为37.1%(13/35)，而Isomoto等[17]的研究中所有56例患者均为消化性溃疡，这是否提示含聚普瑞锌方案更适合非溃疡性消化不良患者尚不明确。

2.5 索法酮 索法酮(Sofalcone，SOF)是从植物山豆根中分离出的物质，能促进损伤胃黏膜修复、抑制尿素酶活性，并减少细菌的黏附定植。有研究[17]发现，标准三联疗法联合SOF能提高H.pylori根除率，ITT分析分别为87.0%(47/54)及78.2%(43/55)(P<0.05)；PP分析分别为94.0%(47/50)及81.1%(43/53)(P<0.05)。一项RCT将64例患者随机分为两组，所有患者均采用兰索拉唑30 mg+CLR 400 mg+AMC 750 mg，2次/d治疗方案，1周后A组继续给予SOF 100 mg， 3次/d，7周，B组继续给予西米替丁400 mg，2次/d，7周治疗，8周后复查结果显示，SOF组症状缓解率较高(100%vs95%)，但两组H.pylori根除率无显著差异(ITT分析分别为81.3%及62.5%；PP分析分别为81.3%及64.5%)[18]。尽管现有研究认为SOF可能有利于H.pylori根除治疗，但多非随机双盲试验，且总体样本量较少，其在H.pylori根除中的确切作用有待进一步证实。

2.6 硫糖铝 硫糖铝(Sucralfate，SCF)可增加抗生素在胃内的停留时间。已发现SCF-CLR复合物黏度明显增加，使CLR在胃内的清除延迟[19]；在酸性环境下，SCF-TC复合物释放TC更慢[20]，因此，理论上联合SCF可以增强H.pylori根除效率。一项比较SCF三联与兰索拉唑三联方案的根除率研究显示[21]，两组根除率的ITT分析分别为80%及87%；PP分析分别为88%及92%，差异无统计学意义，提示在根除治疗中SCF的作用与PPI相当。然而，目前尚缺乏大样本、高质量的临床研究证实SCF在H.pylori根除中的作用。一项研究[22]发现，单一使用SCF并不能降低患者胃体黏膜中性粒细胞浸润、H.pylori密度、血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素和血清H.pyloriIgG抗体水平。因此，SCF能否有效提高H.pylori根除率尚需进一步研究。

2.7 普劳诺托 普劳诺托(Plaunotol)是从大戟科巴豆属植物茎叶中提取出的有效成分，有促进消化道溃疡愈合的作用。体外研究[23]发现，普劳诺托联合CLR方案对67%(15/21)耐CLR菌株具有协同效应；与单用CLR(66.6 mg/kg)或普劳诺托(40 mg/kg)相比，两者联用可使H.pylori感染评分降低，分别为1.58±0.16、2.04±0.16、2.05±0.29(P<0.05)。目前尚缺乏高质量临床研究探讨普劳诺托在根除H.pylori治疗中的作用。

3 中草药

有较多研究[24]关注中草药对H.pylori的根除作用。范建华等[25]发现黄连、厚朴、元胡具有高度的抑菌活性，槟榔、厚朴能够显著抑制细胞空泡化的作用。中药复方如左金丸、黄连解毒汤、蒿芩清胆汤、半夏泻心汤、补中益气汤、四君子汤、香砂六君子汤、三黄汤、葛根芩连汤、柴胡疏肝散等，及中成药如益胃胶囊、连芙胃口服液和荆花胃康胶丸等在临床上均有协同抗H.pylori的报道，其中荆花胃康胶丸与标准三联疗法联合可提高H.pylori根除率(92%～96%)，降低H.pylori复发率(9.38%vs26.67%)[26-27]。但是，现有研究多为体外或非随机双盲试验，缺乏高级别证据，且多数研究对辨证分型及药物疗效评价等缺乏客观、统一的标准，其确切作用还需进一步研究。

4 抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)

AMPs是哺乳动物宿主防御系统的重要组成部分，感染可诱导体内产生一些肽类和蛋白质，如LL-37、HBD2、Epinecidin-1等，发挥抑制和杀灭H.pylori的作用。体外实验[28]表明，LL-37表达与H.pylori感染相关，具有良好的杀菌效果，在抗SD14菌株中呈现浓度、时间依赖性(EC50为1.4 μmol/L，起效时间为3 h)，对于SS1菌株，LL-37(16 μmol/L)可使菌量呈指数下降。此外，H.pylori感染时HBD-2的分泌表达也显著提高(达40倍)[29]。Narayana等[30]采用C3H/HeN雄性老鼠进行造模，结果显示，与四联方案(PPI+AMX +MTZ+CLR)相比，Epinecidin-1(250 μg)能显著降低小鼠体内H.pylori负荷(分别为：0vs4×104CFU/g)，抑制促炎细胞因子及Treg细胞的产生和表达。除了哺乳动物自身产生的抗菌肽外，合成抗菌肽C12K-2β12也表现出强大的抗H.pylori活性，与对照组相比，4 mg/kg C12K-2β12可使沙鼠体内H.pylori密度显著减少(单因素ANOVA分析，P<0.05)[31]。尽管AMPs具有优良的抗H.pylori活性，但是H.pylori可通过某些未明确的途径来逃避AMPs的作用。如何提高AMPs杀菌作用，避免逃避机制和耐药机制是未来研究的重点方向。

随着H.pylori对抗生素耐药形势日益严重，非抗生素类药物的抗菌协同作用受到临床重视。已发现，益生菌、多种胃黏膜保护剂、中药、AMPs与抗生素联用可能减少H.pylori耐药性、协同抗菌及减轻不良反应，可能辅助H.pylori根除，但其确切机制、疗程及用量尚有待进一步研究。

[1]Gu H, Li L, Gu M, et al. Association between Helicobacter pylori infection and chronic urticaria: a meta-analysis [J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 486974.

[2]Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults [J]. Gastroenterology, 2016, 151(1): 51-69.e14.

[3]Homan M, Orel R. Are probiotics useful in Helicobacter pylori eradication? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(37): 10644-10653.

[4]Michetti P, Dorta G, Wiesel PH, et al. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsonii) La1 on Helicobacter pylori infection in humans [J]. Digestion, 1999, 60(3): 203-209.

[5] Francavilla R, Polimeno L, Demichina A, et al. Lactobacillus reuteri strain combination in Helicobacter pylori infection: a randomized, double-blind, placebo-controlled study [J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(5): 407-413.

[6]Lv Z, Wang B, Zhou X, et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: a meta-analysis [J]. Exp Ther Med, 2015, 9(3): 707-716.

[7]Sachdeva A, Rawat S, Nagpal J. Efficacy of fermented milk and whey proteins in Helicobacter pylori eradication: a review [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(3): 724-737.

[8]Bader JP. The safety profile of De-Nol [J]. Digestion, 1987, 37 Suppl 2: 53-59.

[9]Song Z, Suo B, Zhang L, et al. Rabeprazole, minocycline, amoxicillin, and bismuth as first-line and second-line regimens for Helicobacter pylori eradication [J]. Helicobacter, 2016, 21(6): 462-470.

[10]Song ZQ, Zhou LY. Esomeprazole, minocycline, metronidazole and bismuth as first-line and second-line regimens for Helicobacter pylori eradication [J]. J Dig Dis, 2016, 17(4): 260-267.

[11]Lee JY, Kim N, Park KS, et al. Comparison of sequential therapy and amoxicillin/tetracycline containing bismuth quadruple therapy for the first-line eradication of Helicobacter pylori: a prospective, multi-center, randomized clinical trial [J]. BMC Gastroenterol, 2016, 16(1): 79.

[12]Ciccaglione AF, Tavani R, Grossi L, et al. Rifabutin containing triple therapy and rifabutin with bismuth containing quadruple therapy for third-line treatment of Helicobacter pylori infection: two pilot studies [J]. Helicobacter, 2016, 21(5): 375-381.

[13]Nishizawa T, Nishizawa Y, Yahagi N, et al. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29 Suppl 4: 20-24.

[14]Wang Y, Wang B, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis [J]. Helicobacter, 2014, 19(5): 372-381.

[15]Shimoyama T, Fukuda Y, Fukuda S, et al. Ecabet sodium eradicates Helicobacter pylori infection in gastric ulcer patients [J]. J Gastroenterol, 1996, 31 Suppl 9: 59-62.

[16]Kashimura H, Suzuki K, Hassan M, et al. Polaprezinc, a mucosal protective agent, in combination with lansoprazole, amoxycillin and clarithromycin increases the cure rate of Helicobacter pylori infection [J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(4): 483-487.

[17]Isomoto H, Furusu H, Ohnita K, et al. Sofalcone, a mucoprotective agent, increases the cure rate of Helicobacter pylori infection when combined with rabeprazole, amoxicillin and clarithromycin [J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(11): 1629-1633.

[18]Watanabe K, Murakami K, Sato R, et al. Effect of sucralfate on antibiotic therapy for Helicobacter pylori infection in mice [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48(12): 4582-4588.

[19]Higuchi K, Watanabe T, Tanigawa T, et al. Sofalcone, a gastroprotective drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori: a randomized controlled comparative trial with cimetidine, an H2-receptor antagonist [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25 Suppl 1: S155-S160.

[20]Higo S, Takeuchi H, Yamamoto H, et al. Slow release of tetracycline from a mucoadhesive complex with sucralfate for eradication of Helicobacter pylori [J]. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2008, 56(10): 1412-1416.

[21]Adachi K, Ishihara S, Hashimoto T, et al. Efficacy of sucralfate for Helicobacter pylori eradication triple therapy in comparison with a lansoprazole-based regimen [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14(7): 919-922.

[22]Miyake K, Tsukui T, Shinji Y, et al. Teprenone, but not H2-receptor blocker or sucralfate, suppresses corpus Helicobacter pylori colonization and gastritis in humans: teprenone inhibition ofH.pylori-induced interleukin-8 in MKN28 gastric epithelial cell lines [J]. Helicobacter, 2004, 9(2): 130-137.

[23]Sasaki M, Mizoshita T, Mizushima T, et al. Effect of plaunotol in combination with clarithromycin against clarithromycin-resistant Helicobacter pylori in vitro and in vivo [J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(5): 1060-1063.

[24]张万岱. 中西医结合提高幽门螺杆菌根除率的探讨[J]. 医学与哲学, 2012, 33(10): 12-13. Zhang WD. Investigations on a new combined therapy of traditional Chinese and western medicine in the treatment of Helicobacter pylori infection [J]. Medicine and Philosophy, 2012, 33(10): 12-13.

[25]范建华, 吴瑾, 张羽, 等. 抗幽门螺杆菌感染的中药治疗价值探索[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2013, 21(5): 234-237. Fan JH, Wu J, Zhang Y, et al. Investigation into the value of Chinese medicine of anti-helicobacter pylori infection [J]. Chin J Integr Trad West Med Dig, 2013, 21(5): 234-237.

[26] 王丙信, 杨同占, 吕玉洁, 等. 中西医结合疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的远期疗效观察[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2001, 9(1): 23-25.

[27]姚希贤, 冯丽英, 白文元, 等. 灭Hp胶囊多联治疗Hp阳性消化性溃疡[J]. 世界华人消化杂志, 1999, 7(9): 766-769. Yao XX, Feng LY, Bai WY, et al. Effects of anti-Hp capsule multi-therapy in peptic ulcer [J]. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi, 1999, 7(9): 766-769.

[28]Hase K, Murakami M, Iimura M, et al. Expression of LL-37 by human gastric epithelial cells as a potential host defense mechanism against Helicobacter pylori [J]. Gastroenterology, 2003, 125(6): 1613-1625.

[29]Bauer B, Wex T, Kuester D, et al. Differential expression of human beta defensin 2 and 3 in gastric mucosa of Helicobacter pylori-infected individuals [J]. Helicobacter, 2013, 18(1): 6-12.

[30]Narayana JL, Huang HN, Wu CJ, et al. Epinecidin-1 antimicrobial activity: in vitro membrane lysis and in vivo efficacy against Helicobacter pylori infection in a mouse model [J]. Biomaterials, 2015, 61: 41-51.

[31]Makobongo MO, Gancz H, Carpenter BM, et al. The oligo-acyl lysyl antimicrobial peptide C12K-2β12 exhibits a dual mechanism of action and demonstrates strong in vivo efficacy against Helicobacter pylori [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(1): 378-390.

(责任编辑：马 军)

Application of non-antibiotic drugs in the eradication of Helicobacter pylori

CHEN Yan, ZHUANG Zehao

The First Clinical College of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Helicobacter pylori (H.pylori) is known as an important factor for many gastrointestinal diseases. With the increasing of antibiotic resistance,H.pyloriinfection is recognized as a worldwide health problem. The development of non-antibiotic drugs, such as probiotics, gastric mucosal protective agent, Chinese herb and antimicrobial peptides, provides a new way of thinking for the prevention ofH.pylori. This article was a review for application of non-antibiotic drugs in the eradication ofH.pylori.

Helicobacter pylori; Non-antibiotic drugs; Eradication

陈艳，在读硕士研究生，研究方向：幽门螺杆菌的基础与临床研究。E-mail: chenyan339@yeah.net

庄则豪，博士，主任医师，研究方向：消化内镜的诊疗。E-mail: zhuang203@yeah.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.008

R378

A

1006-5709(2017)06-0649-04

2017-02-08