质子泵抑制剂治疗肝硬化并食管胃底静脉曲张破裂出血的Meta分析

王宏强, 史志华, 肖智朋, 金远香, 曾晓丹, 田 璐, 谭力铭

怀化市第一人民医院 1.临床药学研究室; 2.循证医学与临床研究中心, 湖南 怀化 418000

质子泵抑制剂治疗肝硬化并食管胃底静脉曲张破裂出血的Meta分析

王宏强1,2, 史志华1, 肖智朋1, 金远香1,2, 曾晓丹1, 田 璐1, 谭力铭1,2

怀化市第一人民医院 1.临床药学研究室; 2.循证医学与临床研究中心, 湖南 怀化 418000

目的 评价质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)治疗肝硬化并食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)的效果。方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、中国知网、万方医学、维普数据库，检索时间从建库至2016年3月1日，收集关于PPI治疗肝硬化并EGVB的随机对照试验。由2名评价员独立对所纳入的文献进行资料提取、质量评价并交叉核对，然后采用Revman 5.0版软件进行Meta分析。结果 共纳入相关文献15篇，包括1 267例EGVB患者，Meta分析结果显示PPI治疗EGVB有效。结论 PPI治疗肝硬化并EGVB有效。

质子泵抑制剂; 肝硬化; 食管胃底静脉曲张破裂出血; Meta分析

食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)占上消化道出血病因的第二位，且病死率高。EGVB的花费和平均住院日分别是非静脉曲张上消化道出血(non variceal upper gastrointestinal bleeding, NVUGIB)的1.2～4.1倍和1.4～3.5倍[1]。静脉曲张出血的患病率每年5%～15%，其中早期再出血患者一般发生在6周内，超过50%的患者治疗后会在1年内复发再出血[2]。食管胃底静脉曲张的治疗包括预防初始出血、复发出血和积极控制出血。药物治疗包括降门静脉压药物和抗菌药物。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)可以抑制胃酸的基础分泌，是治疗酸相关性疾病临床疗效最好的药物。PPI代表药物有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等。PPI是临床治疗上消化道出血最常用的药物，而且治疗非静脉曲张性上消化道出血疗效显著。本文旨在利用Meta 分析方法，系统评价PPI治疗肝硬化并EGVB的临床疗效，从而为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略本研究检索中文和英文公开发表的关于PPI治疗EGVB的随机对照试验。步骤为：英文摘要关键词(“esophageal varices hemorrhage “or “esophageal varices bleeding” or “gastroesophageal varices hemorrhage” or “gastroesophageal varices bleeding”) and (“proton pump inhibitor” or “PPI” or “omeprazole” or “pantoprazole” or “lansoprazole” or “rabeprazole” or “esomeprazole”)计算机检索PubMed和Cochrane Library；中文摘要关键词(“质子泵抑制剂”或“拉唑”并“食管胃静脉曲张出血”)。

1.2 纳入文献和排除文献标准

1.2.1 研究设计：PPI治疗肝硬化并EGVB随机对照试验。

1.2.2 纳入研究对象：有明确的诊断标准诊断为EGVB，排除非静脉曲张引起的上消化道出血、伴随严重疾病的患者，其年龄、性别、病情、病程等不限。

1.2.3 干预措施：试验组：PPI；对照组：无PPI；试验组与对照组其他药物的给药途径、剂量、疗程相同，两组均给予补液、预防感染等对症基础治疗。

1.2.4 疗效判定标准：治疗时间均为24～72 h。显效：用药后24～48 h内患者出血停止；有效：用药后72 h内患者出血停止；无效：用药后72 h内患者仍出血。出血停止标准：用药后患者生命体征平稳，无继续呕血和黑便，并稳定6 h以上。再出血：停药48 h内再次出现呕血、黑便等活动性出血。

1.2.5 排除标准：(1)描述上消化道出血但未说明是EGVB的文献；(2)描述性研究，无对照组的文献；(3)实验组和对照组中其他药物用法用量不一致，可能会影响实验结果的文献；(4)实验结果重复发表的文献，选取其中质量评分更好和数据更全面的1篇，其余排除；(5)无法获取全文的文献；(6)未明确出血原因的文献；(7)与疗效判定标准不符的文献；(8)研究对象为动物实验；(9)完全不符合疗效判定标准、纳入标准等文献；(10)实验数据错误的文献。

1.3 研究方向确立PPI用于EGVB的患者疗效。

1.4 纳入研究质量评价按照Cochrane Reviewer’s Handbook的质量评价标准采用Jadad 质量评分法[3](见表1)，对所纳入的研究进行方法学的质量评价，并对试验组和对照组的基线情况(包括性别、年龄、原发病等) 进行比较，如果基线情况差异无统计学意义(P>0.05)，则在方法学质量评分时得1 分。按照上述评分标准，再加上基线情况得分，可将所纳入的随机对照试验分为1～7 分，其中得分为1～3 分为低质量研究，得分为4～7 分为高质量研究。

1.5 资料提取由2 名评价员分别对所纳入的研究进行资料提取，提取的内容包括试验组及对照组的干预措施(包括药物、剂量、给药途径、给药时间、疗程)、实验的设计(随机分组的方法、是否采用盲法、分配隐藏、随访)、参加人数、第一作者姓名、年份、试验组与对照组的

患者基本信息与治疗基线水平是否一致，并对资料提取后的最后结果进行交叉核对，当2 名评价员产生意见分歧时由第3 名评价员参与，共同协商决定。

表1 Jadad 量表

Tab 1 The Jadad scale

项目内容得分随机化计算机产生的随机分配2采用随机分配但未描述随机分配方法1随机分配不恰当或未随机分配0分配隐藏临床医师或受试者无法预知的分配2只表明使用随机数字或随机分配方案1分配方案不恰当或未使用0盲法采用了完全一致的试验盲法且被认为是2恰当的采用盲法,但未描述方法1提及采用盲法但不恰当或未提及盲法0退出与失访描述了退出与失访的数目和理由1未描述退出与失访的数目和理由0

1.6 统计学分析采用RevMan 5.0软件对数据进行Meta分析。首先通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P>0.1，I2<50%，可认为同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；若P<0.1且无法判断异质性来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。所有资料进行OR值、95%CI的计算，合并统计量的检验及偏倚的评价。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况初次检索相关文献285篇，其中英文81篇。通过阅读题名和摘要，剔除225篇，再通过阅读全文，依据纳入和排除标准，排除45篇，最终纳入15篇RCTs共1 267例患者，对照组628例，试验组639例(见表2)。

2.2 纳入研究的治疗方法试验组给予PPI治疗，对照组不给予PPI，另外试验组和对照组的生长抑素类似物(包含奥曲肽、生长抑素等)或β受体阻滞剂的给药途径、剂量、疗程相同，两组均给予积极补充血容量和基础用药(保肝、调节免疫、改善凝血、抗生素等)的对症治疗(见表3)。

表2 纳入文献的一般情况

Tab 2 General conditions of the included studies

纳入文献年份试验组总例数显效有效无效总有效率(%)对照组总例数显效有效无效总有效率(%)潘瑾等[4]200735313197.1432254390.63陈忠杰等[5]201025167292.0025128580.00樊军军[6]201228167582.14281061257.14

续表2

纳入文献年份试验组总例数显效有效无效总有效率(%)对照组总例数显效有效无效总有效率(%)黄正斌[7]2014422017588.104013151270.00余祝等[8]2013362013391.673613121169.44罗会海[9]20102099290.002068670.00王学军[10]2013503214492.005021181178.00李继英[11]200930244293.3330213680.00李贤珍[12]2013463211393.4840256977.50李学兴[13]201212183261290.0812156382777.69李亚萍[14]2013614314493.446129191378.69卢万向[15]2011453113197.78452115980.00马弘博[16]201530227196.6730169583.33周继侠[17]201530199293.33301211776.67赵广利等[18]200940-38295.0040-31977.50

表3 纳入文献的治疗方案

Tab 3 The treatment plans of the included studies

纳入文献对照组试验组潘瑾等[4]先以奥曲肽0.1mg+25%葡萄糖20ml静脉缓注,然后以奥曲肽25μg/h持续静滴奥曲肽用法用量同对照组+奥美拉唑40mg,静脉注射1～2次/d陈忠杰等[5]先以奥曲肽0.1mg+25%葡萄糖20ml静脉缓注,然后以奥曲肽25μg/h持续静滴奥曲肽用法用量同对照组+奥美拉唑40mg,静脉注射1～2次/d樊军军[6]5%葡萄糖注射液60ml+生长抑素3mg缓慢静脉推入5ml,然后以5ml/h微量泵入,无活动性出血48～72h停药生长抑素用法用量同对照组,兰索拉唑+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d出血停止后,巩固48～72h停药黄正斌[7]奥曲肽首剂100μg+20ml0.9%生理盐水中静脉推注,然后再以25μg/h的滴速静脉滴注,连用3d奥曲肽用法用量同对照组,奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,静脉滴注,Q12H余祝等[8]奥曲肽0.1mg+20ml生理盐水缓慢注射,然后以奥曲肽25μg/h持续静脉滴注持续至出血停止后48h奥曲肽用法用量同对照组,并予以埃索美拉唑40mg缓慢静脉注射,Q12H,连用7d罗会海[9]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25μg/h的速度维持静脉滴注连用3d奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg首剂静脉推注,后Q12H滴注40mg奥美拉唑,连用3d王学军[10]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25μg/h的速度持续静脉泵入,出血控制72h停药奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d李继英[11]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25μg/h的速度维持静脉滴注连用4d奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用4d李贤珍[12]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25μg/h的速度维持静脉滴注连用5d奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用5d李学兴[13]奥曲肽首剂0.1mg+20ml0.9%生理盐水静脉推注,再以50μg/h的速度泵入72h奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用72h李亚萍[14]奥曲肽首剂0.1mg+20ml0.9%生理盐水静脉推注,再以50μg/h的速度泵入72h奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用72h卢万向[15]奥曲肽首剂0.1mg+20ml0.9%生理盐水静脉推注,再以50μg/h的速度泵入72h奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用72h马弘博[16]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25～50μg/h持续静脉滴注72h奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用72h周继侠[17]奥曲肽首剂0.1mg+20ml0.9%生理盐水静脉推注,再以50μg/h的速度泵入72h奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,连用72h赵广利等[18]奥曲肽首剂0.1mg静脉推注,再以25μg/h的速度维持静脉滴注3～5d奥曲肽用法用量同对照组,并加用奥美拉唑40mg+100ml0.9%NaCl静脉滴注,2次/d,3～5d

2.3 纳入文献的治疗评分本文纳入的文献中仅余祝等[8]采用随机数字表进行随机分组，质量评分为3分，其余文献均没有明确随机分组的具体方法，质量评分均为2分，其中李贤珍[12]的分组方法没有提及随机，质量评分仅为1分。由于纳入的15篇文献都没有提及分配隐藏方案、盲法、退出和失访的情况，所以文章产生偏倚的可能性较大(见表4)。

表4 文献方法学的质量评价

Tab 4 Quality evaluation of the included studies

纳入文献随机化分配隐藏盲法退出和失访基线得分潘瑾等[4]有无未描述无接近2陈忠杰等[5]有无未描述无接近2樊军军[6]有无未描述无接近2黄正斌[7]有无未描述无接近2余祝等[8]随机数字表无未描述无接近3罗会海[9]有无未描述无接近2王学军[10]有无未描述无接近2李继英[11]有无未描述无接近2李贤珍[12]不清楚无未描述无接近1李学兴[13]有无未描述无接近2李亚萍[14]有无未描述无接近2卢万向[15]有无未描述无接近2马弘博[16]有无未描述无接近2周继侠[17]有无未描述无接近2赵广利等[18]有无未描述无接近2

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效性评价：纳入的15篇文献比较了使用PPI和未使用PPI治疗EGVB的总有效率，各个研究之间异质性差异无统计学意义(P=1.00,I2=0)，所以采用固定效应模型进行Meta分析，合并分析的结果为：PPI治疗EGVB有效，差异有统计学意义(OR=3.68, 95%CI： 2.60～5.22,P<0.00001, 见图1)。

图1 PPI治疗EGVB的总有效率

2.4.2 显效率评价：赵广利等[18]的研究未提及显效例数，只说明治愈例数，去除该研究后对剩余的14篇文献进行Meta分析，比较使用PPI和未使用PPI治疗EGVB的总显效率，合并分析的结果为：PPI治疗EGVB后显效，差异有统计学意义(OR=2.25, 95%CI： 1.77～2.86,P<0.00001, 见图2)。

2.4.3 偏倚评价： 本文的漏斗图不完全对称，但在合并效应量线上较集中，可能有轻度发表偏倚存在(见图3)。

图2 PPI治疗EGVB的总显效率

图3 PPI治疗EGVB的漏斗图

2.4.4 敏感性分析： 由于潘瑾等[4]、陈忠杰等[5]、樊军军[6]、黄正斌[7]、余祝等[8]、罗会海[9]、 王学军[10]和李继英[11]的文献中将治疗24 h内呕血停止、便血次数减少(无活动性出血)定义为显效，而李学兴[13]、李亚萍[14]、卢万向[15]、马弘博[16]和周继侠[17]的文献中将治疗48 h内止血(无活动性出血)定义为显效，李贤珍[12]的文献中将治疗12 h内出血停止定义为显效，赵广利等[18]文献没有提及显效，只提及治愈，故去除李贤珍[12]和赵广利等[18]这两组的RCTs，重新采用Revman 5.0软件对24 h和48 h定义为显效的RCT做Meta分析，结果显示：24 h内PPI治疗EGVB的显效性差异有统计学意义(OR=2.11, 95%CI：1.46～3.04,P<0.0001，见图4)；48 h内PPI治疗EGVB的显效性差异有统计学意义(OR=2.55, 95%CI：1.81～3.59,P<0.00001, 见图5)。

图4 PPI治疗EGVB的总显效率(24 h)

图5 PPI治疗EGVB的总显效率(48 h)

由于潘瑾等[4]、陈忠杰等[5]、黄正斌[7]、余祝等[8]和赵广利等[18]的文献中将治疗48 h内呕血停止、便血次数减少(无活动性出血)定义为有效或治愈，而樊军军[6]、罗会海[9]、王学军[10]、李继英[11]、李学兴[13]、李亚萍[14]、卢万向[15]、马弘博[16]和周继侠[17]的文献中将治疗72 h内止血(无活动性出血)定义为有效，另外李贤珍[12]的文献中将治疗24 h内出血停止定义为有效，故去除李贤珍[12]的RCT，重新采用Revman 5.0软件对48 h和72 h定义为有效的RCT做Meta分析，结果显示：48 h内PPI治疗EGVB的有效性差异有统计学意义(OR=3.90, 95%CI: 1.99～7.65,P<0.0001，见图6)；72 h内PPI治疗EGVB的有效性差异有统计学意义(OR=3.56, 95%CI: 2.32～5.46,P<0.00001, 见图7)。

图6 PPI治疗EGVB的总有效率(48 h)

图7 PPI治疗EGVB的总有效率(72 h)

由于余祝等[8]的文献质量评分为3分，是本文纳入15项文献中得分最高文献，而李贤珍[12]的文献质量评分为1分，是本文纳入15项文献中得分最低文献，为排出这两项研究对纳入结果的影响，排除这两项RCT，重新采用Revman 5.0软件对资料进行Meta分析，结果显示：PPI治疗EGVB的有效性差异有统计学意义(OR=3.58, 95%CI: 2.46～5.20,P<0.00001, 见图8)；PPI治疗EGVB的显效性差异有统计学意义(OR=2.34, 95%CI: 1.81～3.04,P<0.00001, 见图9)。

图8 PPI治疗EGVB的总有效率

图9 PPI治疗EGVB的总显效率

3 讨论

当肝硬化发展至失代偿阶段时，可产生门静脉高压症，而门静脉高压症是导致50%～60%的肝硬化患者EGVB的主要原因，其食管胃底静脉曲张破裂导致的上消化道大出血病死率最高[19]。EGVB起病急，病情异常凶险，经常诱发肝性脑病、腹腔积液、肝肾综合征等并发症，严重影响肝硬化患者的预后。食管静脉曲张患者中每年有10%～30%发生静脉曲张破裂出血，首次发生EGVB患者的死亡率为25%～50%，并且常在第1次出血后的6周内发生再出血，且致死率较髙[20]。因此，肝硬化并发EGVB是导致肝硬化患者丧失劳动能力和死亡的主要原因，并大大加重了肝硬化患者的治疗成本和延长住院时间，因此，对于EGVB的防治具有非常重要的社会价值。

PPI是通过阻碍胃壁细胞H+-K+-ATP酶而发挥抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物。它能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，并用于临床上非静脉曲张引起的上消化道出血的治疗。但在肝硬化并EGVB的使用中存在争议，如英国胃肠病学会在2015年肝硬化静脉曲张出血防治指南中提出：除非患者并发溃疡病，否则不推荐应用PPI(1b，B级)[21]。而在国内的多项研究中表明，治疗肝硬化并EGVB时加用PPI比未联用PPI疗效好，止血快，再出血率低。

本文旨在研究使用PPI和未使用PPI治疗EGVB的止血效果，通过Revman 5.0软件对符合纳入标准的15篇研究进行Meta分析，差异有统计学意义，表明使用PPI治疗EGVB有效，且通过显效性的比较发现，PPI治疗EGVB后能在更短时间内停止出血，差异有统计学意义。通过敏感分析结果发现，有效率和显效率的结果稳定，差异有统计学意义，表明使用PPI治疗EGVB有效，且能在更短时间内使EGVB患者停止出血。由于本文纳入的15篇文献均为中文文献，存在语言偏倚的可能性，另外本文纳入的15篇文献总体质量评分不高，所以产生偏倚的可能较大，需进一步增大样本量并纳入英文文献等方法减少偏倚。本文的漏斗图不完全对称，但在合并效应量线上较集中，可能有轻度发表偏倚存在。本文纳入的15篇文献中对照组和试验组的奥曲肽、生长抑素用法用量、疗程不完全一致，可能会对显效和有效结果产生一定影响。

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(责任编辑：王全楚)

Effect of proton pump inhibitor in treatment of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic patients: a Meta-analysis

WANG Hongqiang1,2, SHI Zhihua1, XIAO Zhipeng1, JIN Yuanxiang1,2, ZENG Xiaodan1, TIAN Lu1, TAN Liming1,2

1.Department of Clinical Pharmaceutics; 2.Evidence-Based Medicine and Clinical Research Center, the First People’s Hospital of Huaihua, Huaihua 418000, China

Objective To evaluate the effect of proton pump inhibitor (PPI) in treatment of esophagogastric variceal bleeding (EGVB) in cirrhotic patients. Methods RCTs about PPI in treatment of EGVB in cirrhotic patients were reviewed in English and Chinese datebase such as Cochrane Library, PubMed, CNKI, WanFang Medicine, Vepsa. The retrieval time was from building library to Mar.1 2016. The quality of RCTs was critical appraised and data were extracted by 2 reviewers independently. Results A sum of 15 RCTs were collected, included 1 267 patients with EGVB. Meta-analysis showed that PPI in treatment of EGVB was effective.Conclusion The therapy of PPI in cirrhosis with EGVB patients is effective.

Proton pump inhibitor; Cirrhosis; Esophagogastric variceal bleeding; Meta-analysis

怀化市科学技术局(2015F3104)

王宏强，硕士，药师，研究方向：临床药学及循证医学研究。E-mail: 403809283@qq.com

谭力铭，博士，副主任药师，研究方向：临床药学、临床药理学及循证医学。E-mail：limingtan@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.010

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0032-08

2016-04-15