儿童及青少年分化型甲状腺癌远处转移的特征及治疗的研究进展

饶津瑞，钱凯，郭凯，史苑，王卓颖

甲状腺癌是儿童及青少年最常见的内分泌肿瘤，约占所有儿童及青少年恶性肿瘤的4%[1]。在过去的几十年里，儿童及青少年甲状腺癌的发病率呈上升趋势。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）数据库的数据显示，儿童及青少年甲状腺癌的总发病率从1973年的0.48/10万上升至2013年的1.14/10万[2]。与之类似，中国各年龄组儿童及青少年甲状腺癌发病率也呈上升趋势，2010—2013年10～15岁组甲状腺癌年发病率由0.23/10万上升至0.25/10万，15～20岁组甲状腺癌年发病率由0.84/10万上升至1.02/10万[3-4]。

从组织病理学来看，乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）占儿童及青少年甲状腺癌的90%以上；滤泡性甲状腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）在儿童及青少年中则较为少见；甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）在儿童及青少年中的发病率也不高，大多与多发性内分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）相关；未分化甲状腺癌在儿童及青少年患儿中非常罕见[5]。其中，PTC和FTC属于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。儿童及青少年PTC的病理亚型包括经典亚型、实性亚型、滤泡亚型和弥漫硬化亚型，其中滤泡亚型和弥漫硬化亚型在儿童及青少年患儿中比在成人中更常见[6]。儿童及青少年PTC可能不具有成人PTC典型的乳头状形态，其肿瘤多广泛侵袭整个腺体，具有独特的核特征和丰富的沙砾小体[7]。

大多数儿童及青少年DTC（children and young adolescents DTC，CAYA-DTC）被 发现时表现为甲状腺结节，相较于成人，其原发肿瘤的体积更大，外侵更严重，淋巴结及远处转移也更常见[8]。对大多数CAYA-DTC患者可以进行手术治疗和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗，术后按风险等级进行分类。按美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南，分层为中高危的部分患儿需要结合刺激性甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和全身诊断性扫描（diagnostic whole body scan，DxWBS）的结果，考虑是否行放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗[9]。

1 CAYA-DTC远处转移的临床特征

1.1 CAYA-DTC远处转移的临床特征

相较于成人DTC，CAYA-DTC的病情进展更具侵袭性，在发现时肿瘤体积较大，无法根治性切除的概率较高，颈部淋巴结转移和远处转移的风险也更高，并且远处转移发生更早[10-12]。一项纳入76例CAYA-DTC伴远处转移患者的研究[13]发现，47.4%的患者于术后6个月内发生远处转移。此外，一项纳入148例CAYA-DTC伴远处转移患者的研究[14]发现，从首次诊断DTC至发现远处转移的中位时间仅有2.6个月，其中68.2%的患者在诊断DTC后1年内即发生远处转移；肺脏是最常见的转移部位，也有少数患者出现骨和脑等其他器官的转移；93%的合并远处转移的CAYA-DTC患者在最后一次评估时处于带瘤生存状态，但是其预后依然较好，中位生存期和中位疾病特异性生存期均超过50年，30年生存率接近90%。一项比较儿童与成人DTC预后的研究[12]对9例儿童和81例成人进行了长期随访，这90例患者均在诊断DTC时发现伴有远处转移；随访30年的结果显示，9例儿童均存活，而成人中则有41例（51%）死亡。由此可见，CAYA-DTC患儿即便存在远处转移，其长期预后仍较好，大多能够长期带瘤生存，疾病特异死亡率也低于DTC伴远处转移的成人。

1.2 CAYA-DTC远处转移的危险因素

目前对于CAYA-DTC远处转移的相关危险因素尚存在争议。LIU等[15]的研究显示，年龄较轻、具有较高的T分期和N分期的CAYA-DTC患儿更容易发生远处转移。在另一项研究中，与远处转移显著相关的因素包括性别（男性更容易发生远处转移）、N分期、肿瘤外侵程度和淋巴结转移数量[16]。一项纳入69例CAYA-DTC患儿的回顾性研究发现，69例患儿中有40例发生远处转移，其中年龄[比值比：0.446（95%置信区间：0.244～0.816）；P＝0.009]和术后131I消融前刺激性甲状腺球蛋白（preablation-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）[比值比：1.022（95%置信区间：1.001～1.045）；P＝0.045]是远处转移的预测因子，提示年龄较小或ps-Tg水平较高的患儿更可能发生远处转移。同时，在肿瘤呈多灶性分布的患者队列中，有60.4%在随访期间出现远处转移，这一结果提示多灶性肿瘤更易发生远处转移[17]。尽管现在有关CAYA-DTC远处转移的相关危险因素尚无定论，但根据既往研究的结果，对于年龄小、具有较高的T分期和N分期、肿瘤外侵程度较高、肿瘤呈多灶性分布以及具有一定血清学特征的男性患儿，应警惕DTC发生远处转移。

1.3 CAYA-DTC远处转移的基因改变

许多研究者认为，儿童与成人DTC的临床表现及预后的差异可以用发病机制的生物学和分子特征的差异予以解释。一些研究分析了成人DTC与CAYA-DTC基因谱变化的差异点。成人DTC基因谱的改变主要包括BRAFV600E突变、RAS突变和RET融合，其中BRAFV600E突变是最主要的分子学改变类型，其次是RAS突变[18]。在CAYA-DTC中，RET/PTC、ETV6-NTRK3和BRAF融合（AGK-BRAF和AKAP9-BRAF）的发生率较高，而BRAFV600E突变较少见，RAS和hTERT启动子突变也较少见[19]。患有PTEN错构瘤综合征（PTENhamartoma tumor syndrome，PHTS）的儿童有其特定的PTEN基因突变特征，发生DTC的风险增加[20]。目前有关CAYA-DTC伴远处转移患者的基因图谱研究较少，2021年发表的一项研究[14]主要分析了CAYA-DTC伴远处转移患者的分子生物学改变，结果发现最常见的致癌基因是融合基因，其中以RET融合基因为主（占有致癌基因改变样本的59%），其次是NTRK融合基因，该结果与以往的CAYA-DTC基因突变谱研究的结果一致。

1.3.1RET融合

RET/PTC1和RET/PTC3重排最为常见，其中RET/PTC3重排多见于放射性暴露型CAYA-DTC，而RET/PTC1重排在散发型和放射性暴露型CAYA-DTC患者中的发生率无显著差异[21]。一项有关暴露于切尔诺贝利核反应堆的甲状腺癌患者的研究发现，RET/PTC3重排的发生与肿瘤的侵袭性生长有关[22]。一项有关CAYADTC基因谱的研究[23]发现，10例CAYA-DTC伴远处转移的患者均存在分子学改变，其中RET融合是最主要的基因改变，并且出现RET融合的患者在诊断时的平均年龄更小、肿瘤外侵程度更高，诊断时淋巴结转移和远处转移的发生率也更高，提示存在RET融合的CAYA-DTC的侵袭性更高。

1.3.2BRAF突变与融合

目前发现与肿瘤相关的BRAF突变有60多种，其中BRAFV600E突变的发生频率最高。然而，BRAFV600E突变在CAYA-DTC中并不常见。一项研究发现，BRAFV600E突变占所有CAYA-DTC样本的19%，远远低于BRAFV600E突变在成人DTC中的发生率[23]。NIES等[14]的研究显示，在64例CAYA-DTC伴远处转移的样本中，仅8例检测出BRAFV600E突变，并且相较于其他出现基因融合的CAYA-DTC患者，BRAFV600E突变患者的肿瘤体积更小、病情进展更慢，远处转移发生时间更晚。眭慧敏等[17]探讨了BRAFV600E突变与CAYA-DTC远处转移之间的关系，结果发现BRAFV600E突变在CAYA-DTC患者中的发生率仅为27.3%，而CAYA-DTC伴远处转移患者的BRAFV600E突变率明显低于未发生远处转移的患儿（10.3%vs60.0%），提示BRAFV600E突变在CAYA-DTC的远处转移中不具主导作用。

目前，AKAP9-BRAF融合和AGK-BRAF融合是CAYA-DTC中最主要的2种BRAF融合。研究发现AGK-BRAF融合与CAYA-DTC的肺转移相关，在80个CAYA-DTC样本中，19%存在AGK-BRAF融合，其中53%存在AGKBRAF融合的患者在随访期间发生肺转移[24]。然而，目前对CAYA-DTC的BRAF融合研究还较少，尚需要开展更多的基因-表型相关性研究来阐明其相互关系。

1.3.3ETV6-NTRK3融合

ETV6-NTRK3融合大多发生于罕见肿瘤（儿童纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、乳腺样分泌癌和乳腺分泌性癌）[25]。然而，ETV6-NTRK3融合也见于CAYA-DTC，散发型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合发生率约为18%，放射性暴露型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合发生率为5%～14.5%[19]。MD Anderson癌症中心的研究发现，在CAYA-DTC伴远处转移的肿瘤样本中，ETV6-NTRK3融合占所有基因改变样本的8%，并且1例存在NTRK3融合基因的患儿诊断时的年龄仅为4岁，是这项研究中诊断时年龄最小的病例，并且在后续随访期间出现广泛的远处转移[14]。PRASAD等[26]在一个儿童队列中检测到7例NTRK融合，其中5例为ETV6-NTRK3融合，提示伴有NTRK融合的DTC的肿瘤体积更大、肿瘤浸润程度更严重，更有可能出现远处转移。

2 CAYA-DTC远处转移的治疗

2.1 手术治疗

ATA儿童甲状腺结节和DTC的管理指南推荐对大部分诊断为PTC的儿童进行甲状腺全切除术。对于诊断为FTC的儿童，如果有明确证据显示有超过3条血管受到侵犯、存在远处转移和（或）肿瘤最大径＞4 cm，则推荐施行甲状腺全切除术，并且术后应进行RAI治疗[7]。

2.2 术后监测及治疗

ATA儿童甲状腺结节和DTC的管理指南建议，对无法接受手术治疗和（或）存在远处转移的摄碘型病灶采用RAI治疗[9]。PAWELCZAK等[27]系统回顾了有关CAYA-DTC合并肺转移患者接受RAI治疗的文献，结果显示术后RAI治疗和甲状腺抑制治疗的完全缓解率分别为47.32%和38.39%。在一项纳入9例DTC伴肺转移患者的研究中，5例患者接受RAI治疗（剂量为8.5～21.5 GBq（230～580 mCi）后出现临床缓解[28]。同时，在一项纳入76例CAYA-DTC伴远处转移患者的研究中，RAI治疗有效率为55.9%（38/68），稳定率为26.5%（18/68），无效率为17.6%（12/68）[13]。因此，对于出现远处转移的CAYA-DTC患者，RAI治疗是一种有效的治疗方法。

ATA儿童甲状腺结节和DTC的管理指南根据TNM分期将患儿分为高危、中危和低危。对于低危患儿，可以考虑在术后采用重复颈部超声检查以及检测TSH抑制下的Tg水平进行随访。对于中危和高危患儿，建议通过检测TSH刺激下的Tg水平和DxWBS来寻找残留或转移性病灶。当TSH刺激下的Tg水平为2～10 ng/mL且包括以下情况之一时，考虑RAI治疗：（1）DxWBS显示甲状腺床摄取量增加；（2）病理学提示为侵袭性较高的肿瘤类型（包括实性PTC和广泛侵袭性PTC）；（3）肿瘤有外侵证据；（4）有淋巴结外侵证据；（4）有广泛的区域转移（广泛的N1a期或任何N1b期）。如果TSH刺激的Tg水平＞10 ng/mL，则推荐进行RAI治疗。

如果颈部再次出现肉眼可见的肿块，并且通过影像学检查和细针穿刺活检确定了肿瘤性质，则推荐先行手术治疗，再行RAI治疗[29]。对于摄碘型的较小的颈部残余灶或复发灶，可以根据个体情况及有无远处转移，选择是否进行RAI治疗。如果患儿颈部转移灶数量较少，则可以根据淋巴结的位置和大小，选择是否行超声引导下射频消融术。

当出现远处转移时，如果影像学提示前一次RAI治疗后病情有所改善，则应重新考虑进行RAI治疗。然而，多达1/3的出现远处转移的CAYA-DTC可能发展为对RAI治疗无反应的难治性疾病[27]。

2.3 靶向治疗

RAI治疗是DTC高危患者的常规治疗方法之一，然而有5%～15%的DTC患者和50%的转移性DTC患者对RAI治疗的反应不佳[30-32]，即为RAI难治性DTC，该部分患者的预后较差。

过去10年来，DTC的靶向治疗得到了越来越多的关注，在目前开展的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，大多数的药物是为治疗晚期RAI难治性DTC研发的。DTC细胞去分化导致肿瘤进展，表现为侵袭性生长、转移或对RAI治疗无反应，这些过程与MAPK通路激活有关，而酪氨酸激酶通过多种细胞内蛋白的磷酸化和去磷酸化参与MAPK信号通路，这是使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗DTC的基本原理[33-34]。目前，有2种TKI已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗晚期RAI难治性DTC，即索拉非尼和乐伐替尼。2项随机双盲Ⅲ期临床试验的结果分别显示，索拉非尼和乐伐替尼可以显著改善患者的无进展生存期，其客观反应率均显著高于安慰剂组[35-36]。然而，目前尚无规模较大的CAYA-DTC靶向治疗的临床试验，目前仅发表了几篇使用TKI治疗CAYA-DTC的病例报告。HIGUCHI等[37]在治疗1例患有自闭症的CAYA-DTC伴肺转移患者时，由于患者不能配合指南推荐的标准治疗方法，因此不得已将索拉非尼作为替代治疗药物，于术前以每天口服150 mg/m2的起始剂量进行治疗，当剂量增加至每天300 mg/m2时，患者的呼吸困难症状得到改善，随后进行手术治疗，术后继续以每天口服300 mg/m2的维持剂量治疗，肺转移病灶持续稳定超过24个月，未发生严重不良事件。MAHAJAN等[38]报道了3例接受乐伐替尼治疗的CAYADTC病例，均存在广泛的肺部转移，接受乐伐替尼每天14 mg/m2治疗后均耐受良好且均有应答，其中2例患者分别在开始治疗23个月和11个月后仍维持临床稳定。然而，限于数据不足，目前对于TKI在CAYA-DTC患者中的应用并未达成共识。

拉罗替尼是一种高度选择性的原肌球蛋白受体激酶抑制剂，目前已被美国FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于治疗所有存在NTRK融合的实体肿瘤。临床试验的结果显示，招募的55例患者的拉罗替尼治疗总有效率为75%；1年后，55%的患者维持疾病无进展状态；不良事件主要为1级，相关的3级或4级不良事件发生率未超过5%。由此提示，无论患者的年龄或肿瘤类型，拉罗替尼对于NTRK融合基因阳性的肿瘤患者显示出显著而持久的抗肿瘤活性[39]。鉴于这项研究招募的5例甲状腺癌患者都是成年人，因此目前有关拉罗替尼应用于CAYA-DTC患者的数据仍十分有限。

3 结语

CAYA-DTC有较高的远处转移发生率，但大部分CAYA-DTC伴远处转移的患儿预后较好，这或许与其独特的基因突变背景有关，其最常见的基因谱改变是基因融合。大部分CAYA-DTC伴远处转移患儿的肿瘤分化程度较好，临床进展缓慢，目前常规的治疗方法包括手术治疗、TSH抑制治疗和RAI治疗。鉴于该类患儿的预后大多良好，因此在进行治疗时要慎重考虑不良反应的发生风险，需要平衡风险与获益，对患儿进行个体化管理，避免相关治疗手段对患儿长期的生活质量[40]带来负面影响。对于部分RAIR-DTC患儿，标准治疗方法已不再适用，靶向治疗或许是一种值得期待的方法，但由于靶向治疗的相关不良反应不容忽视，并且目前仍缺少针对CAYADTC靶向治疗的大规模临床试验，因此在考虑是否要进行靶向治疗时应更加谨慎。