DL-正缬氨酸合成工艺的研究和改进

钏永明，李宏利，蒋 琳，季四平，袁明龙

（云南民族大学云南省生物高分子功能材料工程技术研究中心，云南昆明650500）

DL-正缬氨酸合成工艺的研究和改进

钏永明，李宏利，蒋 琳，季四平，袁明龙

（云南民族大学云南省生物高分子功能材料工程技术研究中心，云南昆明650500）

报道了一种改进的合成DL-正缬氨酸的方法，以正戊酸为起始原料，通过酰氯化、羰基α-溴化，酰氯水解后先制得α-溴代的正戊酸，再通过氨解反应制得DL-正缬氨酸.经4步反应得到DL-正缬氨酸，总收率为67%.与现有方法相比较，反应条件温和，反应活性高，操作简便，试剂廉价易得，产物收率高.

DL-正缬氨酸；正戊酸；溴化；氨解

DL-正缬氨酸作为一种非天然的直链氨基酸，通常采用人工合成的方法得到.它是一些手性药物的重要原料和中间体，特别是具有光学纯度的正缬氨酸.L-正缬氨酸，是合成治疗各种高血压与充血性心力衰竭药物培哚普利的关键中间体；而D-正缬氨酸则可以作为D-型手性源定向合成一些具有D-型结构的大环内脂如Pamamycin-607及生物碱（R）-瓢虫素内酯Epilachene［1］.具有单一旋光性的正缬氨酸可以通过拆分外消旋的DL-正缬氨酸而获得，也可以直接合成获得，相关的报道较少.本项目研究针对现有报道技术中存在的问题，结合文献中的报道，我们选择以正戊酸为起始原料，通过酰氯化、羧基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通过氨解反应制得DL-正缬氨酸［2-9］.本研究主要集中于设计出一条简单可行，环境友好，成本低，生产周期短的合成DL-正缬氨酸的工艺路线.DL-正缬氨酸的合成方案如图1所示.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

正戊酸、二氯亚砜、液溴等化学试剂均为市售分析纯试剂（成都科龙试剂公司）.

Bruker Advance 400型核磁共振波谱仪（德国布鲁克公司）.

1.2 实验方法

1.2.1 α-溴代正戊酰氯（3）的制备

反应瓶中加入正戊酸（1）（51 g，0.5mol）、氯化亚砜（72.6mL，1mol），80℃下回流反应到基本没有气体放出，冷却到室温，蒸馏（或旋蒸）除去过量的氯化亚砜，所得正戊酰氯（2）未经纯化.在配置机械搅拌、回流冷凝管、氯化钙干燥管、气体吸收装置和温度计的反应瓶中，室温下用恒压滴液漏斗逐滴加入用等体积浓硫酸干燥过的溴素（30.7mL，0.6mol），滴加速度控制在溴素的颜色能迅速褪去为宜，反应生成的HBr气体用碱水吸收；滴加完毕后，升温至80℃左右，反应12 h，停止加热搅拌，静置冷却，用氮气吹除去HBr气体和少量的溴素后，水泵减压蒸馏收集稳定馏分88～90℃／9 mmHg得到2-溴代正戊酰氯（3）92.5 g，收率92.8%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：0.97～1.01（t，1H），1.47～1.58（m，2H），2.11～2.18（m，2H），4.53～4.57（t，1H）.

1.2.2 α-溴代正戊酸（4）的制备

反应瓶中加入α-溴代正戊酰氯（3）（55 g，0.276mol）和水（40mL），室温下搅拌反应3 h，静置分液，下层水相用乙酸乙酯萃取3次（150mL×3），与上层有机相合并，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，干燥后得α-溴代正戊酸（4）42 g，收率84.2%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：0.94～1.00（t，1H），1.47～1.58（m，2H），1.98～2.13（m，2H），4.01～4.28（t，1H），11.40（s，1H）.

1.2.3 DL-正缬氨酸（5）的制备

取α-溴代正戊酸（4）（32.4 g，0.179mol）和水（30mL）于高压釜内，通入氨气（钢瓶装），保持高压釜内的压力为0.1～0.3MPa，于65℃下反应12 h，高压釜冷却后，排出釜内残余的氨气，反应液过滤，用冰水和冷的乙醇洗涤白色固体，干燥即得到DL-正缬氨酸（5），母液中有少量的产物残余，浓缩后可用阳离子交换树脂纯化回收产物.合并得DL-正缬氨酸（5）18 g，收率85.8%.1H NMR（400 MHz，D2O）δ：0.883～0.919（t，1H），1.293～1.412（m，2H），1.729～1.842（m，2H），3.674～3.705（t，1H），11.40（s，1H）.13CNMR（100 MHz，D2O）δ：12.87，17.76，32.46，54.59，175.07.

2 结果与讨论

文献中报道的合成DL-正缬氨酸的方法主要分为以下几种：

1）日本专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.79 g／L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化生产的需要；

2）中国专利CN1651400采用正丁醛和丙酮氰醇为原料合成L-正缬氨酸的方法［2］，但是该专利采用有剧毒的丙酮氰醇作为反应原料，并且丙酮氰醇不易得，价格偏高，存在有其局限性；中国专利CN101007772对其进行了一定改进［4］，采用了氰化钠代替丙酮氰醇为反应原料，降低了反应成本，但是同样存在着使用剧毒化工原料，反应步骤多，总收率不高的问题；

3）陈新志在中国专利CN1962613和CN101007774A中公开了以正戊酸为原料，通过酰氯化、溴化、氨化、拆分、重结晶、水解等步骤分别合成L-型和D-型正缬氨酸的技术［3-4］，避免了使用剧毒原料，降低了生产成本，但是反应总收率不高；

4）吕亮在中国专利CN101508654A中也报道了使用正戊酸为起始原料［5］，通过直接正戊酸α-位溴化、氨化合成DL-正缬氨酸的工艺，减少了反应步骤，提高了反应的收率，但是仍然存在着诸如羧酸的α-位直接溴化操作不便，产物与原料不易分离等缺点.本文针对上述报道技术中存在的问题，综合上述各文献中的优点，拟设计出一条工艺简单，收率高，成本低，生产周期短的合成DL-正缬氨酸的合成方法.本文以正戊酸为起始原料，通过酰氯化、羰基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通过氨解反应制得DL-正缬氨酸.正戊酸（1）先与二氯亚砜反应生成正戊酰氯（2），利用羰基的α-位溴代反应中酰氯的活性比羧酸活性要高的特点，一锅法对反应得到的正戊酰氯（2）进行羰基α-溴代，反应完成后，通入氮气，利用碱液吸收装置除去过量的液溴和反应生成的溴化氢气体；最后减压蒸馏得到α-溴代正戊酰氯（3），所得α-溴代正戊酰氯（3）纯度非常高，收率达到92.8%，可直接用于下一步反应.α-溴代正戊酰氯（3）在水中发生水解反应得到α-溴代正戊酸（4），此步反应比文献报道使用正戊酸直接进行α-位溴代制备α-溴代正戊酸的工艺路线多了2步，但是相比之下，操作要更简单，得到的产物更易于分离且产物的纯度要高很多.α-溴代正戊酸（4）最后与氨气在高压釜中发生胺解反应得到DL-正缬氨酸［3-9］，此步反应压力要求不高，反应温度适中，反应完毕后过滤洗涤就可得到纯度较高的DL-正缬氨酸（5）产品.

3 结语

本法以廉价易得的正戊酸为起始原料，经过4步反应合成了DL-正缬氨酸，总收率为67%，产品经过1H NMR确证，改进后的合成路线革除了文献报道方法中毒性大的反应试剂，同时也提高了反应物的活性，反应条件较温和，操作简便，具有较好的产业化前景.

［1］钱超.培哚普利及其中间体的合成工艺研究［D］.杭州：浙江大学，2006：13-14.

［2］王旭.一种L-正缬氨酸的合成方法：中国，1651400A［P］.2005-8-10.

［3］陈新志，钱超.一种L-正缬氨酸的合成方法：中国，1962613A［P］.2007-5-16.

［4］陈新志，钱超.一种用正戊酸合成D-正缬氨酸的方法：中国，101007774A［P］.2007-8-1.

［5］吕亮.一种D，L-正缬氨酸的合成方法：中国，101508654A［P］.2009-8-19.

［6］SAYLES D C，DEGERING E F.New synthetic methods for the preparation of lysine［J］.Journal of the American Chemical Society，1949，71，161-3164.

［7］KIMIAKI H，KEN-ICHI N，JYOJI K，et al，Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors.4.synthesis and angiotensin converting enzyme inhibitory activities of3-Acyl-l-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxyl Aiccid derivatives［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1989，32（2）：289-297.

［8］MCCOLLOM TM.The influence of minerals on decomposition of the n-alkyl-α-amino acid norvaline under hydrothermal conditions［J］.Geochimica et Cosmochimica Acta，2013，104：330-357.

［9］HIKARU H，TAKASHI I，KAZUKIO，et al.Synthesis，structure，and function of PCP pincer transition-metal-complex-bound norvaline derivatives［J］.Synlett，2013，24（15）：1910-1914.

（责任编辑 王 琳）

Research and improvement on the synthesis process of DL-valine

CHUAN Yong-ming，LI Hong-li，JIANG Lin，JI Si-ping，YUAN Ming-long
（Engineering Research Center of Biopolymer Functional Materials of Yunnan，Yunnan Minzu University，Kunming 650500，China）

Aiming at the synthesis of DL-norvaline，an improved synthetic process of DL-novaline from nvaleric acid via the chloroformylation，bromination of carbonyl α-position，hydrolyzed and ammonolysis reactions was reported，with the total yield being 67%.Compared with reported methods，the improved process had some advantages such as mild reaction conditions，high reactivity，easy operation，readily available reagents and high product yield.

DL-valine，n-valeric acid，bromination，ammonolysis.

O621.3

A

1672-8513（2014）06-0408-03

2014-03-26.

云南省教育厅科学研究基金（2013Z036）.

钏永明（1983-），男，博士，讲师.主要研究方向：有机合成与不对称催化.