单侧慢性硬膜下血肿钻孔引流术后复发的临床预测模型建立与验证

卓健伟，杨理坤，朱洁，疏龙飞，王玉海

虽然慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma，CSDH)是神经外科的常见疾病，近年来治疗的方法也呈现多样化；但手术仍是其主要的治疗手段，尤其是对临床症状明显的患者。而CSDH术后5%～33%的高复发率，促使不断优化CSDH诊治方法的研究[1-2]。已有众多的研究对CSDH钻孔术后复发的影响因素进行了报道[3]。近年来，相关研究逐渐集中于如何应用系统科学的统计分析方法预测CSDH术后复发的风险，而不仅限于只是找出CSDH复发的危险因素[4]。因此，建立性能良好的预测模型对临床工作有切实的意义，有助于对术后可能复发的高风险患者的识别和针对性地观察随访。本研究通过研究收集2011年1月—2019年12月中国人民解放军联勤保障部队第904医院神经外科诊治的CSDH患者临床资料，建立及验证一种基于预测因子的CSDH术后复发预测模型，为术后患者进行客观评估，为临床提供便捷有效的预测工具。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共纳入366例CSDH患者。其中男312例，女54例，年龄35～89岁；既往有高血压病史者144例，糖尿病史39例；均经头颅CT检查确诊。患者在首次钻孔手术前3～12周有明确的头部损伤，定义为有头部外伤史[5]；本组患者中有明确头部外伤史者100例。CSDH复发定义：第1次钻孔冲洗引流术后3个月内在原血肿部位再发血肿，并且将引起的症状和体征考虑在内，如偏瘫、失语症和意识下降等[6]。根据术后3个月内随访时是否出现CSDH，将患者分为复发组与未复发组。

1.2 方法 所有患者均采用标准钻孔引流术治疗。根据患者的耐受和适应程度决定麻醉方式(插管全麻、局麻+基础麻醉、局麻)。术中使用生理盐水冲洗至引流液清亮后，留置闭式引流装置；引流时间根据引流量、引流液颜色、头颅CT结果等综合决定。术后给予常规止血、抗炎及补液等治疗。出院后门诊随访。

1.3 头颅CT分析指标 (1)术前脑中线移位；(2)参考Scheltens脑萎缩皮质萎缩量表[7-8]，脑萎缩程度分为：无/轻度、中度、重度；(3)血肿密度分为：低密度、等密度、高密度和混杂密度；(4)血肿量；(5)术后颅内积气，分为不明显、明显两个亚组[9]；(6)脑复张率(brain re-expansion rate，BRR)评判标准[10]，良好：术后1周头颅CT检查示CSDH较前减少≥50%，临床症状全部或大部分消失；不良：术后1周头颅CT示CSDH较前减少<50%，临床症状未改善仅少部分消失。

1.4 排除标准 (1)18岁以下；(2)双侧慢性硬膜下血肿；(3)有其他严重脏器病变或恶性肿瘤；(4)有相关精神疾病或正在服用抗焦虑、抗抑郁药物，长期服用类固醇和抗凝血药物；(5)出现严重手术相关并发症(如颅内感染、穿刺引发颅内出血等)的患者。

2 结 果

2.1 复发与未复发患者的相关临床因素比较 本组患者中术后3个月内，有54例患者出现CSDH复发(复发组)，复发率为14.7%；312例患者未出现CSDH复发(未复发组)。复发组与未复发组患者的年龄、脑萎缩、术前血肿量、术后颅内积气影响脑中线移位及脑复张率比较，差异均有统计学意义(P<0.05～0.001)；而性别、头部外伤史、高血压病、糖尿病、术前格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)评分、血小板计数、CT脑中线移位、血肿密度、钻孔类型、术后颅内积气影响脑中线移位、引流时间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 预测因子的筛选与模型的建立 基于LASSO回归分析中的非零系数，从15个相关临床因素中筛选出4个最具潜力的预测因子(年龄、脑萎缩、术前血肿量、脑复张率)(图1A、B)。将上述4个预测因子纳入多因素Logistic回归并构建列线图(表2、图2)。列线图不仅呈现出预测因子的种类，同时也直观地展示模型中每个预测因子的不同亚组的评分权重。

2.2 模型的预测性能评估 通过bootstrap 1 000次抽样，评估模型的区分度、拟合优度，了解模型的预测性能。经过ROC分析，列线图的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.769(95%CI:0.658～0.790)，超过0.70，表明该模型对复发与非复发患者之间的区分能力较好(图3)。校准曲线为斜率接近于1的直线，表明实际发病率和预测的可能性之间有很好的相关性(图4)。此外，Hosmer-Lemeshow的检验水准P=0.304(>0.05)也表明此次预测模型的拟合优度较高。

2.3 模型的决策曲线分析 通过计算模型的净效益，应用决策曲线分析评价CSDH术后复发的临床适用性(图5)。决策曲线分析显示，当阈值概率在41%以下时，使用该模型预测复发率比“全部治疗”或“不治疗”策略更有获益。

表2 CSDH术后复发影响因素的Logistic回归分析

A: 利用10倍交叉验证和最小化标准识别LASSO回归模型中的最优惩罚系数lambda(λ),左垂直线表示最小误差(lambda.min),右垂直线表示在最小值的1个标准误差(lambda.1SE);B: 变量系数惩罚图,随着惩罚系数Lambda向右侧增大,越来越多变量的系数被压缩,最后系数被压缩为0,最终选出4个非零系数的变量,从而实现变量的降维和筛选 图 1 使用 LASSO 回归进行变量选择图2 基于4个预测因子建立的预测CSDH钻孔术后复发的列线图

图3 列线图模型的ROC曲线及AUC图4 列线图模型的校准曲线 y轴代表净收益,x轴代表阈值概率,蓝色虚线则表示预测列线图,淡蓝色细垂直线对应的x轴处的阈值概率是41% 图5 列线图预测CSDH术后复发的决策曲线分析

3 讨 论

CSDH术后复发的病因尚不完全清楚[11]，因此在临床工作中，对其研究仍有重要的实际意义。关于CSDH术后复发的相关因素，近年来的研究逐渐深入[11-12]。已报道的与复发相关的因素众多[1,3,11-12]，大致可以分为以下5类。(1)患者身体因素：年龄、性别、高血压、糖尿病、脑萎缩、长期抗凝治疗等；(2)病变相关因素：血肿位置、血肿量、血肿密度、脑中线移位、病程、反复颅脑外伤等；(3)手术方式：目前临床应用较为广泛的手术方式有钻孔引流、锥颅引流和骨瓣开颅清除血肿，另外神经内镜及血管介入技术治疗CSDH也已有报道[6,13]，但是钻孔引流依然是目前临床最常用的手术方式[14]；(4)围手术期管理因素：术后颅内积气、术后补液、引流量及时间、脑复张程度等[12,18]；(5)药物治疗因素：包括血管紧张素转换酶抑制剂、类固醇药物、氨甲环酸及他汀类药物的应用[15-17]。

有研究指出，许多关于CSDH发病或复发原因的研究存在忽视混杂因素、非客观主诉、不恰当的统计方法选择等问题；这也可能是各种研究结果相互矛盾的原因[18-20]。对于统计方法的选择，LASSO回归法可以很好地解决逐步回归法的过度拟合问题。LASSO回归被认为优于单变量与结局事件的关联强度来选择预测因素的方法，特别是当存在多个变量时更为推荐[21]。

本研究通过LASSO回归分析临床容易获得的15项可能与CSDH复发相关的危险因素，最终获得4个潜在预测因子并进行多因素Logistic回归。量化的指标则更有利于增加临床评估工作的清晰性。列线图依据各预测因子在模型中的作用权重，实现对疾病发病风险的图形化、个体化预测。基于所有预测因子回归系数来制定评分标准，列线图给每个预测因子的所有亚组不同的取值水平，每个患者可计算得到1个总分，再通过得分与临床结局事件之间的转换函数来计算结局事件发生的概率。根据图2，假设1个患者的年龄为75岁(3分)、术前头颅CT示血肿量为80 mL(38分)、脑萎缩程度为中度(8分)、术后1周复查头颅CT示脑复张不佳(40分)，则患者的总得分是89(3+38+8+40)分，对应的术后3个月内的复发概率为19%左右。

本研究筛选的4个预测因子在既往研究中作为危险因素是被广泛认可的。从列线图可以直观看出，各预测因子的不同亚组的分值不尽相同。如高龄(≥80岁)组患者的复发概率明显大于其他两组，这与多数研究报道的相一致[22]。脑萎缩与复发之间的关系也表现出类似年龄的情况，重度脑萎缩患者的复发风险远大于轻中度脑萎缩患者；既往的很多研究也认为脑萎缩与CSDH术后复发的相关性较强[23-24]。Jeong等[8]CSDH易感因素的研究发现，脑皮质萎缩是CSDH预后的潜在因素，强调中度以上的脑萎缩需要更加关注。大量研究证实了术前血肿量与复发的关系，但具体结果不完全相同，这也有待于进一步的前瞻性队列研究证实。另外，很多研究已经对脑复张率在CSDH复发中的作用进行了报道，且大多数学者认为在CSDH术后复发的危险因素中，脑复张率有极为重要的作用[10,25]。

本研究建立模型后，通过ROC曲线、校准曲线、决策曲线分析三个层面对模型进行了验证。结果显示该模型的AUC为0.769(>0.7)，表明该模型对于术后复发的判别能力较强；校准图也显示预测风险与实际风险的一致性较好。本研究的主要目的是建立一种适用于临床的便捷有效的预测工具，而决策曲线分析可以评估基于该模型的决策是否能提高患者的预后[26]。该方法建立在阈值概率的基础上，以观察临床适用性并平衡净效益[27]。需要指出的是，该模型中未包括的因素并不表明其与CSDH复发无关。如图1所示，如果选择最小误差(lambda.min)，预测模型中则包括7个候选因素，即糖尿病、术后颅内积气、导管持续时间3个因素也会被纳入模型。而这些危险因素既往的研究也均有报道[28-29]。但是使用一倍标准误(lambda.1SE)可以在确保模型完整性的同时，去除一些候选因素并增加模型的临床适用性。这也是构建临床预测模型与分析危险因素两者之间的主要区别之一。本研究也存在一定的局限性，首先本研究为回顾性分析，存在一定程度的选择偏差；其次为单中心研究，虽然内部验证试验表明本研究所建立的预测模型是可靠的，但仍有待于进一步的外部验证。

综上所述，本研究采用LASSO回归筛选CSDH术后复发的预测因子，构建临床预测模型并制作简单有效的列线图，从多角度对其进行验证。CSDH术后复发预测模型有利于提高临床评估的客观性，有利于对复发高风险患者的辨识，有利于医患沟通和术后观察随访，并可为个体化治疗方案提供更多的依据。