癫痫患者撤药及撤药后复发的研究进展

徐寿成，狄晴

癫痫是神经内科常见病，约2/3患者经规范化抗癫痫药物(AEDs)治疗可达无发作[1]。然而癫痫无发作后多久撤药、如何撤药、撤药后复发风险如何、撤药后初次复发患者是否需即刻恢复用药、其长期预后如何？目前均尚未定论。长期服用AEDs不仅引起患者躯体不良反应，还可加重患者社会、心理和经济负担[2-4]，影响其生活质量。本文对近年来有关癫痫撤药上述相关问题的新进展作一综述，以供临床和今后研究参考。

1 撤药时机

撤药时机对癫痫撤药后复发的影响受方法学异质性、研究对象和随访时间等限制而不尽相同。英国医学研究理事会(MRC)早在1991年进行的大规模撤药研究，前瞻性收集1 013例至少2年无发作的癫痫患者，至少随访2年，发现撤药组较继续治疗组复发率在前两年明显升高(41% vs. 22%)，而2年后复发风险相当，支持对达2年无发作癫痫患者进行撤药[5]。美国神经病学学会(AAN)1996年结合17项撤药研究结果发布指南，建议无发作2～5年可以考虑撤药[6]。此后，无发作期2～5年撤药逐渐得到大多数临床医生认可，并成为大多数撤药研究选择[7-8]。意大利抗癫痫联盟[9]2013年发布指南也进一步支持上述结论。

但是2～5年无发作仍是一个宽泛的区间，最佳撤药时机仍有争议。有学者[10-11]指出，无发作期2～3年撤药与无发作期>3年撤药相比，复发风险并无增加，建议达2 年无痫性发作的患者，即可考虑撤药。而2019年两项撤药研究均支持延长经典撤药研究所建议的2年最低缓解年限至5年。Wang等[12]前瞻性观察213例至少2年无发作成人局灶性癫痫患者显示，无发作期2～5年撤药组复发率高于无发作期>5年撤药组，建议最佳缓解年限至少5年。Vorderwülbecke等[13]回顾性分析了256例成人特发性癫痫患者撤药后复发情况，发现无发作期<5年患者2/3复发，而无发作期>5年患者仅1/3复发，上述研究均表明成人癫痫患者无发作5年后撤药似乎是更适合的撤药时机。

仅纳入儿童癫痫患者为对象的撤药研究较少，一般认为癫痫患儿撤药时机较成人可适当提前。Geerts等[14]前瞻性撤药研究，共纳入161例早期对AEDs反应良好(2月内痫性发作消失)的儿童癫痫患者，分别于无发作6个月和12个月开始撤药，撤药后至少随访4年，两组复发率分别为59%和51%，差异无统计学意义，建议早期对AEDs反应良好儿童患者可以考虑及早撤药，但该研究并未将“早期停药”与标准的“至少2年无发作”停药方案进行比较，因此不能判断早期停药的可能优势。Strozzi等[15]系统评价了5项儿童撤药时机研究，共纳入924例儿童撤药患儿，撤药后平均随访5.6年，结果显示早期(<2年)撤药组复发风险是延迟撤药组(≥2年)1.34倍(95%CI: 1.13～1.59,P=0.0007)，建议儿童患者，尤其是部分性癫痫，撤药前无发作期应至少2年。

2 撤药速度

3 撤药方法

不同于其他疾病撤药，如帕金森病不同药物之间以“左旋多巴等效剂量”进行剂量换算，可以实现梯次减药。因痫性发作类型多样，结合经济、基础疾病等因素，癫痫患者个体化用药复杂，AEDs撤药尚缺乏相关标准，故在把握最佳撤药时机及撤药速度原则基础上，临床医生多依据个人经验进行撤药。一般建议先减不良反应大而治疗效果相对较小的药物，最后减发挥主要治疗作用的药物。对于多药治疗，应规律减药，减完一种药物再减另一种。

4 影响撤药后复发的因素

4.1 发病年龄 目前比较一致的结论是婴幼儿、青少年、成人起病撤药风险较儿童起病患者高[21-23]。Lamberink等[24]荟萃分析指出，年龄与撤药后复发呈U型关系，从新生儿期的高风险逐渐下降，到3～4岁左右达最低点，然后上升至10岁左右达稳定状态，持续至25岁，之后，复发风险缓慢上升，但对年龄与复发U型关系可能的原因并不清楚，推测4～10岁年龄段复发率低可能和此类患者中有较多自限性癫痫综合征有关。

4.2 痫性发作类型和癫痫综合征 Dooley等[25]一项纳入至少1年无发作97例撤药患儿的研究显示，部分性发作在所有类型发作中撤药后复发率最高(47%)。Schmidt等[26]荟萃分析也得到类似的结论。许飞等[27]研究显示多种发作类型癫痫患者撤药后复发风险升高。不同的癫痫综合征预后相差很大，如儿童良性癫痫伴有中央颞区棘波、儿童失神癫痫和良性新生儿惊厥约占儿童癫痫患者总数的15%，通常撤药后预后较好[28-29]。而青少年肌阵挛性癫痫撤药后复发率较高。Healy等[30]及Pavlovic等[29]研究显示青少年肌阵挛性癫痫撤药复发率高达80%至100%，因此有学者[31]建议此类癫痫患者应长期服药，特定癫痫综合征患者并不适用于一般撤药原则。

4.3 癫痫病因 根据国际抗癫痫联盟(ILAE)最新癫痫分类标准[32]，癫痫病因包括结构性、遗传性、免疫性、代谢性、感染性及其他原因性癫痫。早期荟萃分析[33]显示，症状性痫性发作的患者比特发性癫痫患者更容易复发(HR=1.55，95%CI: 1.21～1.98)。Cardoso等[34]对至少2年无发作的84例癫痫患者撤药后随访至少2年，结果显示海马萎缩、海马T2高信号患者撤药后复发率升高。近年一项回顾性队列研究[11]比较了161例至少2年无发作癫痫患者的预后，多因素分析显示围产期脑损伤是癫痫撤药后复发的一项独立危险因素。对于症状性癫痫病因的患者，撤药后复发风险增加，未来需对不同病因癫痫患者的撤药进一步细化。

4.4 癫痫患者病程早期AEDs治疗效果 癫痫患者达到临床缓解难易程度可以用“AEDs治疗早期反应时间”表示，各研究对药物治疗早期反应时间的界定并不一致。Brodie等[35]将其定义为“在治疗后立即或6个月内开始达至少1年无痫性发作缓解期”。Li等[36]前瞻性研究纳入162例至少2年无发作患者，自撤药开始平均随访29.25个月，多因素分析显示AEDs早期反应时间>1年是撤药后复发的一项独立危险因素。Ou等[11]一项回顾性队列研究发现，在AEDs治疗开始后的前6个月，痫性发作未有效控制的患者复发的可能性更高(HR=2.381，95%CI: 1.114～5.102)。综上，AEDs治疗早期反应时间与撤药患者复发风险呈负相关，患者早期对AEDs药物反应性是衡量癫痫严重程度的因素之一。Shen等[37]对AEDs治疗早期反应时间延长的可能影响因素进行分析，发现治疗前发作3次以上(OR=3.12，95%CI: 1.39～7.04)和多种发作类型(OR=2.49，95%CI: 1.02～6.11)是癫痫患者治疗早期反应时间延长(>6个月)危险因素，考虑到癫痫早期发作次数多、多种发作类型仍是癫痫严重程度的反应，推测AEDs治疗早期反应时间可能仍是癫痫病情的外在表现。

4.5 EEG EEG异常往往提示脑功能异常或器质性脑损害，尽管少数研究[29,38]认为癫痫患者撤药前EEG异常与癫痫复发无明显相关性，但多数撤药研究和荟萃分析[39-41]肯定了发作间期癫痫样异常EEG(IEDs)在撤药中的预测价值。

撤药前EEG异常患者撤药后复发风险明显升高[29,41]，故对于撤药前EEG仍有IEDs时应慎重考虑撤药，至少要延长癫痫无发作时间才可考虑撤药。当IEDs是癫痫患者撤药时唯一引起复发的危险因素时，综合权衡撤药利弊，意大利抗癫痫联盟撤药指南[9]仍建议撤药。撤药期间或撤药后EEG异常对复发的影响在早期撤药研究中并未受到重视。Olmez等[42]回顾性研究纳入200例儿童癫痫患者，多因素分析显示撤药后EEG异常患者复发风险升高。2012年Verrotti等[43]前瞻性收集169例无发作期至少2年儿童撤药患者，结果显示撤药后复发患者EEG异常较未复发患者比例明显升高(74% vs. 26%,P=0.022)，提示撤药患者撤药过程中和撤药后应定期监测EEG。

4.6 其他因素 不同撤药研究显示热性惊厥史[43]、精神发育迟滞[16]、多种AEDs联合治疗[21,44]、癫痫病程[23]及发作频率[44]、既往撤药失败史[45]、癫痫持续状态史[46]等可能是撤药后复发危险因素，仍需进一步深入研究。

5 撤药后复发风险评估

5.1 复发率 Berg等[33]荟萃分析显示撤药后第1、2年复发率分别为25%、29%。2005年Schmidt等[26]荟萃分析显示撤药后复发率12%～66%不等。既往部分重要撤药研究中撤药患者复发率详见表1，纵观上述撤药研究，过去30年癫痫撤药后复发率并无明显下降，因此迫切需要对现有癫痫撤药策略进行深入研究。

5.2 癫痫撤药后复发风险计算模型的应用 早期MRC协作组[47]、Braathen等[48]多因素分析对撤药后癫痫复发结果有显著影响的预测变量，并构建患者撤药预后模型，最早用于临床预测撤药后复发的风险。2017年Lamberink等[24]荟萃分析，共纳入1 769例平均无发作达33个月撤药患者，中位随访时间5.3年，分析了各项研究中心撤药后复发危险因素后，构建了“癫痫撤药风险计算器”，输入个体患者临床资料后显示2年、5年复发率，用来辅助临床医生撤药。2020年Lin等[49]对MRC和Lamberink癫痫复发风险模型进行了临床检验，发现Lamberink模型在2年复发风险预测上更准确，对指导成人癫痫临床个体化停药选择具有更大的临床效益。

表1 既往有关癫痫撤药后复发的重要研究作者年份研究类型研究对象例数缓解年限随访时间复发率MRC协作组[5]1991前瞻性成人及儿童1013≥2年>2年41.0%Olmez等[42]2008前瞻性儿童200≥2年≥1年27.0%Verrotti等[43]2012前瞻性儿童168≥2年≥10年28.6%Afshari等[21]2012回顾性成人及儿童391≥2年2年51.2%Ou等[11]2018前瞻性成人及儿童161≥2年≥3年44.7%Wang等[12]2019前瞻性成人a213≥2年≥1年45.9%Vorderwülbecke等[13]2019回顾性成人256>1年20年46.0% 注:a研究对象为局灶性发作癫痫患者

6 撤药后复发癫痫患者AEDs重建及预后

6.1 撤药后复发患者是否应立即药物重建 癫痫患者撤药后初次复发是否需立即恢复药物治疗？目前尚未定论，这涉及撤药后复发产生的机制。Armijo等[50]认为撤药后痫性发作可能的原因是缺乏药物保护或是戒断综合征，前者需要恢复药物治疗，而后者则不需要治疗。前述Todt等[16]前瞻性收集433例无发作期1～4年儿童癫痫患者，平均随访5～6年，撤药后复发157例，143例患者重新恢复药物治疗，其中20例(14%)患者再次发作，而未恢复用药的14例患者在随后3年随访中均未发作，认为一次发作可能是戒断反应，并非癫痫复发，无需用药。Matricardi等[51]、Chadwick等[52]撤药研究也显示撤药后复发无论是否恢复用药，再发风险无明显差别，提示撤药后初次复发癫痫患者可暂不用药。未来，仍需进一步深入研究AEDs重建治疗时机。

6.2 撤药后复发癫痫患者的预后 迄今为止，大部分撤药研究都以复发作为研究结局，而忽视了复发患者的长期预后。Arts等[53]早期前瞻性收集146例至少2年无发作且EEG正常儿童撤药患者，平均随访超过4年，37例(25.3%)复发患者中36例恢复用药，12例第2次撤药并未再次发作;其余24例中18例在随访结束时至少6个月未发作，提示癫痫撤药后复发患者整体预后较好。Schmidt等[26]的系统综述发现在AEDs停药后癫痫复发的患者中，只有19%癫痫控制较撤药前困难，不能由先前AEDs控制或效果不如缓解前，其余多数患者控制较好。Sillanpää等[54]对147例儿童起病癫痫患者随访长达37年，90例患者撤药，其中33例复发，撤药后复发的癫痫患者约80%再次达5年无发作，但同时少部分患者存在发展为难治性癫痫的风险。也有研究[55]显示撤药后复发的癫痫患者重新达到癫痫缓解所需要时间较之前延长；再次撤药复发风险明显升高[45]。在没有长期持续药物治疗的对照组情况下，很难确定难治性癫痫的发展是作为疾病自然史的一部分发生的，还是由AEDs停药导致。目前临床上仍依据患者临床症状、EEG等资料，决定复发后是否需要继续用药，存在选择偏倚，故仍需随机化临床对照试验，以进一步重新评估重建药物治疗的必要性及对复发患者预后的影响。

7 结语

癫痫管理的目标是达到临床缓解并最终停止药物治疗，儿童癫痫患者2年无发作即可考虑撤药，成人患者建议延长无发作期至3～5年，撤药时间最好6个月及以上。在把握撤药时机、撤药速度的同时对撤药后复发危险因素的识别是必要的。比较一致的撤药后复发危险因素是：撤药前、撤药期间和撤药后IEDs、症状性癫痫、部分性发作、缓解前癫痫病程长、和发作严重的患者。现有研究[26]显示撤药后约1/3患者复发，针对撤药后复发患者，目前尚无证据支持恢复用药对患者长期预后有明显改善作用，80%恢复用药患者可以重新达到临床缓解，撤药后复发癫痫患者总体预后好。此外，还需要进行规范、大样本的后续研究，特别是撤药后复发患者长期预后的探索，以制定合理的AEDs撤药和撤药后再次复发处理的指南，以便更好指导临床医生规范治疗。