14个常染色体显性遗传夜间额叶癫痫家系患者的临床特点及脑电图分析

张欣，赵丹阳，李光健，林卫红

常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)于1981年首先由Lugaresi等[1]描述，多表现为夜间成串、刻板且短暂发生的运动发作(20～50 s)[2]。目前国内外罕有ADNFLE的家系报道，且该病临床症状不典型，常规EEG及影像检查检出率低，临床上常出现误诊、漏诊。因此，本研究回顾性分析了吉林大学第一医院诊治的14个ADNFLE家系的临床资料，探讨其临床表现、EEG及影像学特点，以加强临床医生对本病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 系2014年1月至2019年12月于吉林大学第一医院癫痫专病门诊就诊的14个ADNFLE先证者所在家系(表1)，调查家系成员157人，共56例患者，现存49例。其中男23例，女26例；发病年龄4～25岁，平均14.6岁；病程0.8～54年，平均22.3年。13个家系来自东北省，1个家系来自内蒙古。所有家系均呈常染色体显性遗传特征，其中9个家系每代都有患者。诊断标准：(1)癫痫诊断符合2017年国际抗癫联盟(ILAE)制定的诊断和分类标准[3-5]；(2)临床表现及辅助检查具有ADNFLE典型特征；(3)先证者发病年龄<25岁；(4)呈常染色体显性遗传特征，家系内患者≥3个。本研究经吉林大学第一医院道德伦理委员会审核批准，所有患者或其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床表现 临床表现为偏转强直发作19例(38.78%)，姿势性强直发作16例(32.65%)，局灶性自主神经发作7例(14.29%)，过度运动4例(8.16%)，一侧阵挛性运动8例(16.33%)，全面性失神发作7例(14.29%)，发声发作15例(30.61%)，惊恐发作3例(6.12%)，局灶扩展至双侧强直-阵挛发作(FBTCS)22例(44.90%)。有发作先兆27例(55.10%)，发作时伴知觉损害者22例(44.90%)。夜间发作为主48例(97.96%)，其中3例(6.12%)每日发作(每日发作次数最少1次，最多10余次)，34例(69.39%)<1次/月，12例(24.49%)≥1次/月。

1.3 EEG特征

1.3.1 发作间期EEG 12例先证者行长程EEG，11例异常。双侧放电1例，单侧放电10例(额区6例，颞区4例)；癫痫样放电10例，慢波3例。2例先证者行常规EEG检查异常，均为单侧放电。其中1例为颞区为主的癫痫样放电(图1)，1例为额叶为主的癫痫样放电(图2)。

表1 14个ADNFLE家系先证者的临床特征先证者性别临床表现首次发作年龄发作时间EEG影像学检查治疗家系内其他患者1男全面性失神发作,FBTCS16夜间睡眠期左侧颞区癫痫样放电无异常卡马西平母亲,姐姐2男发声发作,姿势性发作,偏转性强直发作25夜间睡眠期左侧颞区癫痫样放电无异常奥卡西平母亲,姐姐3女自主神经发作,惊恐发作20夜间睡眠期右侧额区癫痫样放电无异常奥卡西平母亲,姐姐,妹妹4女偏转性强直发作,FBTCS18夜间睡眠期额区癫痫样放电无异常左乙拉西坦、丙戊酸钠父亲,爷爷5女偏转性强直发作,姿势性发作21夜间发作间期额中央顶部癫痫样放电无异常苯妥英钠母亲,三个姨妈,爷爷6男肌阵挛发作,FBTCS17夜间发作间期额区癫痫样放电及慢波活动无异常卡马西平父亲,两个妹妹,两个哥哥,侄女7男姿势性发作,偏转性强直发作12夜间发作间期额区癫痫样放电无异常奥卡西平哥哥,小姨,奶奶8男发声发作,FBTCS19夜间发作间期双侧颞区癫痫样放电无异常丙戊酸钠姐姐,父亲,姑姑,爷爷9女姿势性发作,偏转性强直发作,FBTCS6夜间发作间期额区癫痫样放电无异常丙戊酸钠父亲,姑姑,爷爷10女姿势性强直17夜间发作间期双额区癫痫样放电无异常卡马西平父亲,奶奶11男姿势性强直,FBTCS13夜间睡眠期额区癫痫样放电无异常卡马西平母亲,小姨12女姿势性发作,单纯局灶运动阵挛发作4夜间睡眠期左额区癫痫样放电无异常卡马西平父亲,奶奶13女姿势性发作,FBTCS16白天发作间期右颞区癫痫样放电无异常卡马西平、丙戊酸钠母亲,姥姥14男FBTCS22夜间、白天睡眠期额区癫痫样放电丘脑及侧脑室后角改变奥卡西平父亲,舅舅,奶奶,爷爷

1.3.2 发作期EEG 1例先证者监测到癫痫放电，波形特点为突出背景的额区尖波、尖慢波及棘慢波。

1.3.3 睡眠期EEG 12例先证者行长程EEG，10例有癫痫样放电，2例无痫性放电。其中双侧放电1例，单侧放电9例(额叶4例，颞叶5例)。

1.4 影像学检查 14例先证者中，1例行头颅CT检查未见明显异常；13例行头颅MRI检查，12例未见明显异常，1例可见丘脑及侧脑室后角改变。

1.5 治疗及转归 34例服用抗癫痫药物，其中卡马西平及奥卡西平分别占41.17%及35.29%，其余为丙戊酸钠、苯妥英钠、托吡酯及左乙拉西坦。32例(94.12%)患者治疗有效(发作次数减少≥50%)，其中9例(26.47%)发作完全控制(≥1年无临床发作)；2例(5.89%)调整多种抗癫痫药物后仍控制不佳。15例患者未用药，均随年龄增长逐渐好转。

1.6 典型家系

1.6.1 家系1 见图3。先证者Ⅲ9，女性，来自吉林省，21岁首次发病，于夜间无明显诱因出现抽搐发作，表现为意识不清，双眼、头颈向右侧偏转，蹬腿，有时可表现为头上抬、双手上举、双下肢伸展，3～5 min后缓解，缓解后可立即入睡，发作频率为4～5次/月。患者母亲、三个姨妈、爷爷均有类似发作。

图1 常规EEG检查 男，42岁，20岁起病。头皮EEG示发作间期见双侧颞区较多尖波、尖慢波，左右不同步出现，左侧为著

图2 常规EEG检查 女，18岁，17岁起病。头皮EEG示发作间期双额少量尖慢波散发，右侧为著

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先证者

1.6.2 家系2 见图4。先证者Ⅲ1，男性，来自吉林省，患者六七岁时首次发病，于夜间突然出现抽搐发作。表现为意识不清，口吐白沫，舌咬伤，头偏向右侧，双眼上窜，双手握拳，四肢伸直僵硬，无尿失禁，持续约1～2 min缓解，发作频率为1次/月。服用卡马西平等药物治疗，发作次数明显减少。患者的姑姑及爷爷有类似发作，患者父亲仅表现为夜间突然出现双眼及头颈向右侧偏斜，四肢僵直，意识清楚，发作频率为4～5次/月。

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先证者

1.6.3 家系3 见图5。先证者Ⅲ9，男性，来自吉林省，19岁首次发作，于夜间无明显诱因出现抽搐发作。表现为睡眠中突然尖叫一声后意识不清，出现双眼上翻，牙关紧闭，双上肢屈曲，双下肢伸直，伴有咬舌及口吐白沫，持续1～2 min后缓解。每天发作4～5次，疾病控制不佳时可在白天发作，多种药物治疗效果不佳。患者的父亲、姐姐、大姨、爷爷均有抽搐发作，但发作频率及形式不一。患者姐姐25岁左右首次发作，于刚入睡时出现双眼向上凝视，随即出现肌阵挛样活动，30 s左右缓解，发作频率0.1次/月，服用卡马西平后发作明显减少；患者父亲12岁左右首次发作，表现为夜间无明显诱因出现蹬腿、咂嘴，有时可出现手部摸索样动作，持续十几秒缓解，未用药，发作频率1～2次/月，随年龄增长病情逐渐缓解。

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先证者

2 讨 论

ADNFLE是第一个明确致病基因的癫痫综合征，目前已发现的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1、DEPDC5、CRH[6-11]，外显率70%～80%。其中CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2均为编码神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAchR)的亚基，可通过钙内流介导乙酰胆碱等多种神经递质的释放。CHRNA4突变可下调受体功能，使通道的钙离子通透性下降[6]。CHRNB2部分突变可使受体功能上调。与CHRNA4突变后功能相反[7]，CHRNA2突变可增加受体对乙酰胆碱的敏感性，从而影响受体功能[8]。钾离子通道KCNT1突变使锥体神经元的放电频率增加、中间神经元兴奋性抑制减弱导致网络系统去抑制，从而引起癫痫发作[9]。DEPDC5突变则使抑制 mTORC1通路功能减弱，导致癫痫发作[10]。CRH突变可导致下丘脑神经调节异常诱发癫痫发作[11]。本研究的14个家系均符合常染色体显性遗传特征，有9个家系每代均有患者，其余家系可能为先证者未能识别血缘关系较远的家系成员的疾病，或表型不明显，或为新发突变或父母为种系嵌合体，因此其余家系尚不能完全排除每代均有患者的可能，需进一步行基因检测[12]。本组患者男女比例为1∶1.13，平均发病年龄为14.6岁，与既往报道基本一致[12]。本病以起病年龄小为特点，临床医生需注意。本组48例患者多为夜间发作，尤其是刚入睡后和凌晨将醒时分，其机制可能为突触后的nAchR突变导致涉及睡眠纺锤产生和唤醒通路改变[13]。

本病主要有三种表现形式，分别为阵发性觉醒(PA)(75%)、夜间阵发性肌张力障碍(NPD)(23%)和癫痫性夜发性梦游(ENW)(2%)[11,14]，三种表现形式可相互重叠。PA多表现为睡眠时突然惊醒，并伴有刻板的运动发作；NPD多表现为突然觉醒，头部及躯干扭转，肢体的肌张力障碍样姿势或者手足徐动样动作，可伴恐惧和发声；ENW表现为觉醒、起床、行走、伴发声和半目的性的过度运动[14]。本组患者临床表现与文献报道基本一致[14]。其中偏转强直发作19例(38.78%)，其痫性放电多源于运动前区到辅助运动区的内侧表面或额上回和额中回的中央部分外侧面，偏转方向多指向致痫灶的对侧[15]；过度运动发作4例(8.16%)，其致痫灶多源于额极和额眶回皮质[16]；自主神经发作7例(14.29%)，该发作形式的放电起源于或波及岛叶、颞叶内侧及眶额区[16]；全面性失神发作7例(14.29%)，其多为胼胝体引发放电所致，多出现于非快速眼动睡眠期[17]；发声发作15例(30.61%)，其放电可定位于额上回和额中回前部[17]；惊恐发作3例(6.12%)，放电多定位于额叶岛盖[18]。本研究中55%患者有发作先兆，躯体感觉、精神或者自主神经症状，机制可能为额叶起源的痫性放电易化至颞叶[19]。但本研究大部分患者伴有知觉损害，与既往文献报道不同[14]，原因可能为本研究纳入患者数有限，且大部分发作后继续入睡，第2 d醒后不能与梦辨别等。

本组EEG有以下特点：(1)阳性率较高，与既往文献报道不一致[14,20]，可能因为本组患者大部分行长程EEG，大部分患者的脑电放电起源于额区，部分起源于颞区，仅有1例为双侧放电。(2)多表现为局灶性的尖波、尖慢波、棘波、棘慢波或突出背景的慢波节律，与文献报道基本一致[14,18,20]。(3)睡眠期EEG阳性率较高。考虑为睡眠时大脑皮质对脑干网状结构上行激活系统的抑制降低，易监测到神经元异常放电。大部分患者的影像学检查无异常，与文献报道一致[12]。综上，ADNFLE患者的诊断需结合临床表现、家族史、EEG等综合确定，而长程EEG及睡眠期EEG对ADNFLE患者的诊断起着非常重要的作用。

本组大部分患者服用卡马西平及奥卡西平疗效较好。卡马西平为ADNFLE的首选药，通过阻止钠通道、异聚体乙酰胆碱受体通道，对神经元烟碱受体(包括突变的α2亚基和野生型α2亚基)产生非竞争性的通道抑制作用，但因代谢产物有毒副作用，近年来多选用奥卡西平[21]。部分控制不好的患者联合应用丙戊酸等抗癫痫药物后，癫痫发作也能得到较好控制，少数控制不良考虑与遗传异质性有关。本病预后较好，大部分患者随年龄增长病情逐渐好转。

综上所述，本病发病率低，临床表现不典型，影像学表现多无异常。临床医生对怀疑该类疾病的患者应详细询问家族史、完善EEG资料并早期行基因检测，以防止误诊、漏诊。本研究尚存在不足之处，如样本量较小、未行基因检测等，后续本研究小组将继续收集患者并送检血样行全外显子组检测，进一步提高对本病的认识。