帕金森病剂末现象的危险因素

张敏，朱红灿，刘金玲，祝清勇，王天舒，高萌

帕金森病(PD)是一种病因不明的CNS退行性疾病[1]，主要影响黑质纹状体多巴胺能神经元[2-3]，其发病率和患病率随年龄增长而增加。到目前为止，左旋多巴(LD)依然是控制PD运动症状最基本且最有效的药物[4-5]。剂末现象(WO)是由LD引起的早期较常见的运动并发症，定义为在给予预定剂量的LD之前运动及非运动症状的可预测复发。为了尽可能推迟WO的发生，阐明其潜在风险因素至关重要。本研究通过分析可能的因素，筛选出与WO相关的独立危险因素，以便为临床中实施个性化治疗、降低WO发生率提供有用信息。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2017年1月至2018年12月入住我院的原发性PD患者149例。纳入标准：(1)符合国际运动障碍协会(MDS)最新标准诊断；(2)服用LD≥1个月，且有效。排除标准：(1)其他疾病或者因素所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征；(2)伴有严重的认知功能障碍或合并其他精神类疾病不能配合问卷调查及检查的患者；(3)伴有较严重的全身性疾病或曾行脑深部电刺激术(DBS)者。患者在研究前均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 所有患者于入院后由专科医师进行详细的资料采集、神经系统检查及量表评估。采用剂末现象-9项问卷(WOQ-9)对患者进行测评，依据临床WO定义(每天规律服用有效剂量的LD至少3次，PD症状缓解的时间<4 h)将WOQ-9(+)患者划分为临床WO(+)及临床WO(-)患者，详细记录患者的一般情况(性别、发病年龄)、疾病概况(评估时疾病持续时间、疾病严重程度)及治疗概况(发病至启动LD的时间、LD治疗时间、LD起初剂量、LD终末剂量、是否联合应用多巴胺受体激动剂)。于“关期”采用统一PD评定量表Ⅲ(UPDRSⅢ)评价患者病情严重程度，若不伴开关现象则在患者停药12 h后进行评估。

2 结 果

2.1 分组情况及组间临床资料比较 根据WOQ-9评分，113例(75.8%)患者为WOQ-9(+)，其中临床WO(+)组69例(61.1%)，临床WO(-)组44例(38.9%)。与临床WO(-)组相比，临床WO(+)组发病年龄显著降低，疾病持续时间、LD治疗时间、UPDRSⅢ评分、LD初始剂量及终末剂量均显著升高(均P<0.01)。两组患者性别、发病至启动LD的时间、使用多巴胺受体激动剂比率差异无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

表1 临床WO(+)组与临床WO(-)组临床资料的比较[x±s,M(IQR)]组别例数男性(例,%)发病年龄(岁,x±s)疾病持续时间[年,M(IQR)]发病至启动LD时间[年,M(IQR)]LD治疗时间[年,M(IQR)]临床WO(+)组6931(44.9)56.99±7.307.0(2.0)1.0(1.5)6.0(2.5)临床WO(-)组4422(50.0)62.61±3.365.0(2.0)1.0(1.5)3.0(2.0)P值0.5980.0000.0000.8230.000组别LD初始剂量[mg/d,M(IQR)]LD终末剂量[mg/d,M(IQR)]UPDRSⅢ(分,x±s)使用多巴胺受体激动剂(例,%)临床WO(+)组69187.5(125.0)468.7(156.3)26.45±5.7033(47.8)临床WO(-)组44125.0(62.5)281.3(125.0)16.32±4.4025(56.8)P值0.0010.0000.0000.351

2.2 WO相关因素分析 见表2、表3。将组间有统计学意义的因素进行单因素回归分析，发病年龄、疾病持续时间、LD治疗时间、LD初始及终末剂量、UPDRSⅢ评分均与WO相关(均P<0.01)。上述有意义的指标采用多因素Logistic回归分析进一步排除混杂因素的影响，结果显示，发病年龄、LD终末剂量、UPDRSⅢ评分为WO的独立危险因素(均P<0.01)。

表2 单因素Logistic回归分析项目回归系数(β)OR值95%CIP值发病年龄-0.166 0.8470.781～0.9190.000疾病持续时间0.8512.3411.674～3.2730.000LD治疗时间1.0102.7451.898～3.9680.000LD初始剂量0.0091.0091.003～1.0140.002LD终末剂量0.0181.0181.011～1.0250.000UPDRSⅢ评分0.3361.3991.248～1.5680.000

表3 多因素Logistic回归分析项目回归系数(β)OR值95%CIP值发病年龄-0.188 0.8280.735～0.9340.002LD终末剂量0.0161.0161.001～1.0320.037UPDRSⅢ评分0.3631.4381.137～1.8180.002

2.3 独立危险因素的ROC曲线分析 见表4。采用ROC曲线分析独立危险因素对WO的预测价值显示，UPDRSⅢ评分、LD终末剂量可较好预测WO的发生。UPDRSⅢ评分的准确性(曲线下面积0.913)及灵敏性(85.5%)最高，起病年龄的特异最高(97.7%)。

表4 ROC曲线分析结果项目灵敏性(%)特异性(%)约登指数(%)曲线下面积UPDRSⅢ评分85.586.471.90.913LD终末剂量76.884.160.90.883发病年龄4.397.72.00.257

2.4 独立预测因子的Kaplan-Meier生存分析 随着LD治疗时间的延长，WO发生的风险随之增加(P=0.008)(图1)；本组20%～70%的患者在LD治疗4～6年后经历了WO。利用log-rank检验对发病年龄及LD分层分析后研究目标因素对WO发生的影响，结果显示，发病年龄的早晚(分为早发型<50岁、晚发型≥50岁)与WO关联不大(P=0.565)(图2)，而每日接受LD治疗剂量超过400 mg的PD患者WO发生风险显著增加(P<0.001)(图3)。

图1 Kaplan-Meier生存分析

图2 Kaplan-Meier生存分析

图3 Kaplan-Meier生存分析

3 讨 论

目前为止，运动并发症依然是PD患者管理过程中最具挑战性的难题，而WO又是PD早期较常见的运动并发症。虽然确切的发病机制尚不清楚，但目前较公认的观点认为并发症与疾病自身的病理改变及外源性LD类药物对纹状体突触后膜相关受体的非生理性脉冲样刺激有关。众所周知，WO会导致生活质量降低[6]，因此研究WO潜在风险因素具有很大的现实意义，可以在疾病早期采取相应的干预措施，从而推迟或延缓WO的发生。

国内外研究资料显示，约20%～70%的患者存在WO[7-8]。本研究中75.8%的PD患者存在WO，其中61.1%的患者符合临床WO定义。本研究还发现，临床WO(+)组有较低的发病年龄、较长的疾病持续时间、较高的UPDRSⅢ评分、较长时间应用LD药物、较高剂量的LD起始剂量及终末剂量，而临床WO与性别、发病至启动LD时间无关。多因素回归分析显示，临床WO的独立危险因素为发病年龄、UPDRSⅢ评分、LD终末剂量。

有研究显示，发病年龄较低是WO的危险因素[9-11]。本研究通过对发病年龄进行单因素及多因素回归分析证实，发病年龄较低是临床WO的独立危险因素。Ferguson等[12]通过66例尸检证实了早发型PD患者(发病年龄<50岁)比晚发型PD患者(发病年龄≥50岁)的WO累积发生率高。但是本研究将起病年龄进行相同分层后，采用生存分析log-rank检验未发现两者具有相关性。分析原因可能为本研究是回顾性分析，数据具有一定的局限性，因此尚需更多有关发病年龄的荟萃分析研究来探索两者的关系。本研究中，40～49岁发病的患者使用LD治疗4～6年后几乎全部发生WO，纳入研究的29例50～59岁患者治疗相同疗程后有20例发生WO，其发生率为68.9%，而70例60～69岁的患者治疗相同疗程后有23例发生WO，其发生率则降至32.8%。因此，对较年轻PD患者需综合评估多种风险，谨慎启动LD治疗。

本研究未发现PD患者的性别与临床WO具有相关性，而Ouma等[13]提出女性PD患者的WO风险高于男性可能与女性体内较高的雌激素水平、较低的尿酸水平及低体质量有关。对于性别能否作为WO的预测因素仍需更多的临床研究证实。

本研究结果显示，疾病的严重程度(采用UPDRSⅢ评分作为疾病严重程度的判定标准)与WO密切相关，同时也是临床WO的独立影响因素，与国外研究结果一致[10,14]。ROC曲线提示，UPDRSⅢ评分在预测临床WO方面有较高的准确性及灵敏性。临床WO患者疾病持续时间较长、UPDRSⅢ评分较高可在一定程度上反映PD的严重程度，提示WO是PD本身不断进展的结果，可能与体内黑质多巴胺能神经元的严重缺失致使多巴胺缓冲能力进一步下降及纹状体突触后膜多巴胺受体受到的非生理性脉冲样刺激加剧有关[15]。但是，也有国外学者对PD本身作为WO的危险因素存在一定争议[16]，仍需进一步的研究。

就药物而言，目前有多项研究表明WO的发生与LD剂量密切相关[9-10,14,17]。本研究发现，临床WO(+)的患者LD终末剂量明显高于临床WO(-)的患者，Kaplan-Meier生存分析示LD终末剂量≥400 mg的患者发生临床WO的风险高，同时多因素回归分析示LD终末剂量是临床WO的独立危险因素。Warren-Olanow等[10]进行了一项历时3个月的队列研究同样发现WO的发生与LD剂量密切相关，同时指出LD每日剂量>400 mg的患者WO的发生率明显增高，本研究与之相符。STRIDE-PD研究也发现，WO发生风险与LD剂量呈依赖性增加[18]。研究显示，外源性给予LD后，WO患者突触间隙中的多巴胺浓度高于对照组，表明突触前功能障碍(如恢复功能障碍或突触前神经元耗竭)可能导致多巴胺浓度的波动[19]。因此，较高剂量的LD可能通过诱导突触中多巴胺浓度的剧烈波动使突触后膜多巴胺受体受到的波动性刺激加剧，导致WO，所以高LD终点剂量可以较好地预测WO。

综上所述，发病年龄较低、UPDRSⅢ分值及LD终末剂量偏高的患者应警惕WO的发生，尤其对年轻起病的患者应进行综合评估，谨慎启动LD治疗，尽量应用最低有效剂量缓解患者的临床症状。为了尽可能推迟WO的发生，应在牢记WO风险因素的基础上根据个体特征进行个性化治疗，这也是降低运动并发症的最佳选择。