提高伽玛刀处方剂量对老年三叉神经痛疗效的影响

丁建波，吴瀚峰，许云，潘力，王滨江，张南，汤旭群，陈晶晶，董艳

三叉神经痛发作时疼痛剧烈难忍，严重影响患者生活质量，首选药物治疗。老年患者往往病程较长，很多患者常年服药后产生耐药性，也有部分患者因不能耐受药物不良反应，需要外科干预。伽马刀放射治疗是治疗三叉神经痛有效的且侵袭性最小的外科方案，是药物治疗无效尤其是对开颅微血管减压术耐受较差的老年患者重要的治疗选择[1]。已有大量研究证实，伽玛刀治疗可以减轻三叉神经痛患者的疼痛，减少药物依赖，提高生活质量[2-3]。在早期临床研究中，伽玛刀治疗三叉神经痛的处方剂量差异较大。1996年的一项多中心研究提出，当处方剂量达到70 Gy以上时，伽玛刀治疗三叉神经痛的效果得到显著改善，但从70 Gy提高到90 Gy效果未必有显著差异[4]。而随后的一些研究提出，剂量是一把“双刃剑”——即提高处方剂量，最终得到的治疗效果可能更好，但可引起面部麻木风险增加[5-6]。随着临床经验的累积，目前80～90 Gy是临床伽玛刀治疗三叉神经痛的最常用剂量区间[5]，故本文对60例接受80～90 Gy剂量伽玛刀治疗的老年原发性三叉神经痛患者根据剂量进行分组，以评估提高剂量对伽玛刀治疗三叉神经痛的起效时间、最佳疗效及不良反应等疗效的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 系2012年1月至2016年5月在本治疗中心接受伽玛刀(型号：Leksell® PerfectionTM)治疗的老年原发性三叉神经痛患者60例。纳入标准：(1)年龄>60岁；(2)疼痛分布的区域、疼痛发作的特点符合典型的三叉神经痛表现；(3)药物治疗无效或不能耐受药物不良反应而放弃保守治疗者；(4)不能耐受或拒绝手术者；(5)治疗前疼痛发作严重、根据Barrow神经病学研究所(BNI)疼痛量表疼痛评分为Ⅴ。排除标准：非典型三叉神经痛或经影像学检查发现合并肿瘤、血管畸形等继发性三叉神经痛患者。根据患者接受伽玛刀治疗的处方剂量高低分为：(1)普通剂量组(80～85 Gy)：30例，男12例，女18例；年龄60～88岁，平均(72.13±7.86)岁；病程5～360个月，平均82个月。15例(50%)因不能耐受药物不良反应手术前已停药，其余15例手术前仍在服用缓解三叉神经痛药物，手术后随症状缓解情况逐渐减少药量(无需服药疼痛可控制者停药)。(2)提高剂量组(86～90 Gy)：30例，男17例，女13例；年龄60～86岁，平均(73.77±6.41)岁；病程6～240个月，平均71个月。18例因不能耐受药物不良反应术前已停药，12例(40%)患者手术前仍在服用药物，治疗后随症状缓解情况逐渐减少药量(无需服药疼痛可控制者停药)。两组间性别、年龄、病程及是否用药无统计学差异。所有患者治疗前均进行了充分的知情同意告知，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 在局麻下安装Leksell®立体定向头架并由MRI定位。在Leksell® GAMMAPLANTM中选用4 mm准直器，靶点置于三叉神经根入脑干段(图1)。普通剂量组患者处方剂量为80～85 Gy，提高剂量组患者处方剂量为86～90 Gy。

1.2.2 疼痛缓解评估 治疗后3个月、6个月、12个月、24个月通过电话或门诊随访患者疼痛开始缓解的时间点、达到最高稳定疗效的时间点及当前的疼痛发作情况。鉴于三叉神经痛的诊断及疼痛缓解情况依赖于患者的主观感受、无统一的客观标准，故采用国际上使用最多的BNI疼痛量表评价疗效：(1)Ⅰ：无疼痛发作且无需服药；(2)Ⅱ：偶有疼痛发作但无需服药；(3)Ⅲ：服药后无疼痛发作(Ⅲa)或有可控疼痛发作(Ⅲb)；(4)Ⅳ：服药情况下疼痛仍然不能足够的控制；(5)Ⅴ：严重疼痛无缓解。疗效评定方法：BNI量表Ⅲ级以下为有效，其中Ⅲa以下为疗效优异，Ⅴ级为无效，Ⅳ级虽较术前有一定改善但疗效有限；按国际惯例Ⅳ～Ⅴ级认定为治疗无效或失败。

图1 伽玛刀治疗三叉神经模式图 靶点位于三叉神经根入脑干段，中心剂量80～90 Gy

1.2.3 复发及不良反应的评估 在24个月的随访中，如发现疼痛控制水平较前变差评估为复发，并记录复发出现的时间。嘱患者如有其他颅神经症状等不良反应及时回访同时在疼痛缓解的评估中同步咨询。根据BNI面部麻木量表评定面部麻木情况：(1)Ⅰ：无面部麻木；(2)Ⅱ：轻度面部麻木对日常无影响；(3)Ⅲ：面部麻木对日常有影响；(4)Ⅳ：面部麻木严重影响日常生活。其中面部麻木达到BNI Ⅲ～Ⅳ级者评定为较为严重的不良反应。

2 结 果

2.1 普通剂量组及提高剂量组起效时间的比较 普通剂量组除2例治疗无效外，其余患者疼痛开始缓解时间为1 d至6个月，平均(2.90±2.00)个月；达到最高稳定疗效时间为1～14个月，平均(6.55±3.81)个月。提高剂量组疼痛开始缓解时间为1 d至6个月，平均(1.64±1.50)个月；达到最高稳定疗效时间为1～12个月，平均(3.93±3.08)个月。提高剂量组开始起效时间、达到最佳稳定疗效时间显著早于普通剂量组(P=0.009，P=0.006)。

2.2 普通剂量组及提高剂量组稳定疗效的比较 见表1。达到稳定疗效后，普通剂量组疗效优异率为73.33%，有效率为93.33%；提高剂量组疗效优异率为96.67%，有效率为96.67%。与普通剂量组比较，提高剂量组疗效优异率显著升高(P=0.005)，但有效率差异无统计学意义(P=0.492)。

表1 普通剂量组及提高剂量组术后BNI分级情况(例,%)组别例数BNIⅠBNIⅡBNIⅢaBNIⅢbBNIⅣBNIⅤ提高剂量组3018(60.00)7(23.33)4(13.33)01(3.33)0普通剂量组3019(63.33)2(6.67)1(3.33)6(20.00)0(0.00)2(6.67)

2.3 普通剂量组与提高剂量组不同时间点疼痛缓解情况的比较 见表2、图2。与普通剂量组比较，提高剂量组患者治疗后3个月、6个月的BNI评分显著降低(P=0.002，P=0.045)，12个月、24个月差异无统计学意义(P=0.177，P=0.148)。

表2 普通剂量组及提高剂量组术后BNI评分的比较(x±s,n=30)组别3个月6个月12个月24个月提高剂量组2.23±1.311.67±0.881.50±0.821.51±0.84普通剂量组3.40±1.452.23±1.221.90±1.371.93±1.38P值0.0020.0450.1770.148

图2 普通剂量组及提高剂量组不同时间点BNI评分的比较

2.4 术后不良反应情况 见表3。普通剂量组17例患者治疗后出现面部麻木，发生率为56.67%；提高剂量组12例患者出现面部麻木，发生率为40.00%。两组间面部麻木发生率差异无统计学意义(P=0.196)。两组患者未发生其他颅神经损伤及放射性水肿等其他严重不良反应。

表3 普通剂量组及提高剂量组面部麻木情况的比较(例,%)组别例数BNIⅠBNIⅡBNIⅢBNIⅣ总计提高剂量组3018(60.00)11(36.67)1(3.33)012(40.00)普通剂量组3013(43.33)16(53.33)1(3.33)017(56.67)

2.5 普通剂量组及提高剂量组复发率及复发时间的比较 治疗后24个月，普通剂量组4例(13.33%)患者出现疼痛复发，复发时间为最高疗效出现后12～18个月；提高剂量组2例(6.67%)疼痛复发，复发时间分别为最高疗效出现后12～14个月。两组疼痛复发率差异无统计学意义(P=0.671)。

3 讨 论

自1990年代的早期相关报告以后，伽玛刀放射治疗在三叉神经痛患者中的应用呈指数增长[7]。相较其他外科手术而言，伽玛刀对患者基础条件要求低、侵袭性小，疗效优异且不良反应轻微。伽玛刀是对外科手术耐受较差的老年患者的一项重要治疗方法。但伽玛刀治疗后通常有一个疗效滞后期——即治疗后疼痛往往不能立刻减轻[8]。在最高稳定疗效出现前，除不能耐受药物不良反应者外，患者可以继续服用控制三叉神经疼痛的药物，并随症状缓解情况逐渐减少药量至停药。本研究两组患者手术前用药率无统计学差异(P=0.436)，且目前通常认为手术前后用药主要是起伽玛刀最高疗效前的缓冲作用而对伽玛刀治疗效果、不良反应发生无影响[9]。综上，对于药物治疗无效的老年原发性三叉神经痛患者而言，剧烈疼痛严重影响了他们的生活质量，如何实施起效更快、效果更好且不明显增加危险系数的伽玛刀治疗方案亟待从业人员的探索与研究。

许多回顾性研究总结伽玛刀对原发性三叉神经痛疗效的影响因素，如年龄、病程、疼痛是否典型、治疗剂量、有无手术史、靶点与脑干的距离、三叉神经受照面积等[9-11]，但不同研究的结果仍有争议。在这些因素中，剂量被认为是一个非常重要的治疗因素。1996年一项纳入51例接受伽玛刀治疗三叉神经痛患者的多中心研究指出，≥70 Gy的治疗剂量与更高的疼痛控制率相关，但该研究没有进一步观察70 Gy提高到90 Gy的疗效差异[4]。Kim等[12]发现，处方剂量从80 Gy提高到85 Gy后，起效时间更快，但疼痛控制率没有显著提高。Kotecha等[5]将来自两个治疗中心的870例三叉神经痛患者以处方剂量分为三组(≤82 Gy、83～86 Gy、≥90 Gy)并进行回顾性分析，提高治疗剂量可以改善患者的疼痛控制率，但面部麻木的风险相应增加。

随着相关临床经验不断总结，目前国内外多数治疗中心对于首次接受伽玛刀的患者会选择不低于80 Gy、不高于90 Gy的处方剂量。本研究对象均来自同一个治疗中心，为药物治疗无效的老年原发性三叉神经痛患者，治疗剂量均在80～90 Gy，并以80～85 Gy、86～90 Gy进行分组研究，更符合当下临床实践的治疗需要。结果显示，普通剂量组的疼痛缓解率(BNI≤Ⅲ)为93.33%，提高剂量组为96.67%，提示80～90 Gy的处方剂量可以为患者赢得较高的疼痛缓解率。

本研究结果显示，提高剂量组和普通剂量组均有少量患者在治疗后第2 d即感受到疼痛缓解，但大部分患者治疗后有明显的疗效滞后期。其中普通剂量组患者治疗后平均(2.90±2.00)个月疼痛开始有所缓解，并在(6.55±3.81)个月进入最高疗效稳定期；而提高剂量组患者平均(1.64±1.50)个月疼痛开始缓解，平均(3.93±3.08)个月后获得最高疗效，均显著早于普通剂量组(均P<0.01)。提示提高剂量可以缩短疗效的滞后期，从而更快满足患者急需缓解疼痛的治疗需求。本研究结果显示，提高剂量组治疗后3个月、6个月的BNI疼痛评分均显著低于普通剂量组，而治疗后12个月、24个月疗效均稳定后，两组BNI评分无明显差异。但如果以国际上许多研究采用的BNI Ⅲa以上为疗效优异来看，提高剂量组患者最高稳定疗效达到Ⅲa以上的比率显著高于普通剂量组(P=0.005)，提示提高剂量组可以更大程度的减轻患者的疼痛从而更好的改善患者的生活质量。

伽玛刀治疗原发性三叉神经痛的原理是直接照射三叉神经根部损伤局部足够多的神经轴突群以缓解疼痛，该治疗模式决定了最主要的不良反应与三叉神经功能减退相关。本研究结果显示，普通剂量组17例(56.67%)治疗后发生面部麻木，提高剂量组12例(40.00%)治疗后出现面部麻木。绝大多数患者的伽玛刀相关面部麻木都较轻微，且不影响日常生活(BNI Ⅱ)；两组各有1例患者的面部麻木对日常生活有一定的影响(BNI Ⅲ)。经统计学分析，两组患者面部麻木发生率无明显差异(P=0.196)，且未发生其他颅神经损伤、未发现放射性水肿等其他严重不良反应。提示从80～85 Gy提高剂量到86～90 Gy，面部麻木发生概率未明显增加，安全性一致。

在24个月的观察期内，普通剂量组4例(13.33%)出现疼痛复发，复发时间为最高疗效出现后12～18个月；提高剂量组2例(6.67%)疼痛复发，复发时间分别为最高疗效出现后12和14个月。提高剂量组患者的复发率低于普通剂量组，但差异无统计学意义(P=0.671)。鉴于本研究的样本量较为有限，未来还需要以更大样本量或者延长观察期以更全面的分析提高剂量对于复发率的影响。

综上所述，本研究通过对60例接受伽玛刀治疗的老年原发性三叉神经痛患者的治疗结果进行24个月的观察及对比后发现，处方剂量从80～85 Gy提高到86～90 Gy可以使疼痛开始缓解时间及最高稳定疗效时间缩短。尽管提高剂量没有明显改变最终的疼痛控制率，但明显提高了疼痛控制的疗效优良(BNI≤Ⅲa)率。与此同时，剂量提高后患者出现面部麻木等不良反应的风险没有增加。整体而言，剂量提高到86～90 Gy可以使患者更快、更大程度的减轻疼痛发作，从而更好的改善患者生活质量。