早发额叶变异型Alzheimer’s病伴CASS4基因突变1例报告

王多浩，林兴建，祝东林，田敏捷，石静萍

作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经内科

以精神行为异常等额叶受累为主要表现的Alzheimer’s病(AD)被称为额叶变异型AD(fvAD)。这是一种非常少见的不典型AD，目前国内仅有个案报道[1]，常被误诊为额叶综合征[2]，现报道1例如下。

1 病例患者，女性，54岁。因“渐起记忆力减退伴淡漠少语4年余，加重1个月”于2018年12月24日于本院就诊。患者2014年初开始无明显诱因出现记忆力减退，表现为做事丢三落四，半年后出现淡漠少语。外院就诊予口服多奈哌齐5 mg每晚一次，症状未改善。2015年其情绪低落，时有哭泣。外院疑“抑郁症？”，加用舍曲林50 mg，2次/d，患者情绪有所改善。1个月前患者外院行痔疮手术中恐慌害怕，未能完成手术，后出现烦躁不安，容易发火，双手不停摸索，在陌生地方过夜乱跑。患者时清晰时糊涂，时淡漠不语，时烦躁易怒，否认幻觉、睡眠障碍，生活不能自理，偶有小便解在身上，遂来我院进一步诊治。既往有“高血压病”病史。患者父亲约80岁时有痴呆表现。查体：神志清楚，记忆力、定向力及理解力下降，四肢腱反射()。实验室检查：腰穿CSF检查：压力70 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，潘氏试验(±)，有核细胞计数0×106个/L，蛋白0.44 g/L，病理细胞学检查未见明显异常。CSFβ淀粉样蛋白(Aβ)、Tau检测：Aβ1-42 231.77 pg/ml(正常范围≥650 pg/ml)， Aβ1-40 4 608.24 pg/ml，Aβ1-42/Aβ1-40 0.05(>0.1阴性)，磷酸化Tau蛋白(181)96.68 pg/ml(正常范围≤61 pg/ml)，总Tau蛋白599.16 pg/ml(正常范围<290 pg/ml)。自身免疫性脑炎及副瘤综合征相关抗体检测未见异常。APoE基因检测： 3/3。CASS4基因有1个突变：c.503C>T.p.T168I(rs77627768)(图1)。神经心理量表评估患者不配合。EEG：广泛中度异常EEG，各导可见较多θ波，额颞显著。头颅MRI：(1)两侧半卵圆中心、放射冠缺血性改变；(2)脑萎缩：两侧脑室、大脑皮质脑沟、池、裂扩大(全脑萎缩评定量表1级)；(3)双侧海马萎缩(内侧颞叶萎缩评定量表2级)(图2)。颅脑灌注成像：双侧额叶低灌注，局部脑血流量(rCBF)下降(图3)。头颈部MRA：(1)脑动脉轻度硬化；(2)颈部动脉硬化。诊断：(1)fvAD；(2)高血压病。入院后予多奈哌齐10 mg每晚1次、美金刚10 mg每天1次、舍曲林50 mg每天2次以及奥拉西坦等治疗。出院半月后电话随访，患者家属诉患者精神行为异常较前有所改善。

图1 CASS4基因检测 CASS4基因有1个突变：c.503C>T.p.T168I(编码区第503号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶，导致第168号氨基酸由苏氨酸变异为异亮氨酸，为杂合错义突变)

图2 头颅MRI检查 A、C：脑萎缩，两侧脑室、大脑皮层脑沟、池、裂扩大；B：双侧海马萎缩 图3颅脑灌注成像 双侧额叶低灌注，rCBF下降

2 讨论fvAD在1999年由Johnson等[3]首次报道，该报道将3例以精神行为改变包括淡漠、脱抑制或强迫及人格异常等额叶症状为主要表现的AD患者与典型的AD患者进行比较发现，额叶症状AD组在额叶皮质中具有更多的神经纤维缠结(NFT)。fvAD的临床表现主要是额叶症状，包括精神行为异常、执行功能障碍等，所以在临床上需要与行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)相鉴别。Sawyer等[2]认为，fvAD和bvFTD虽然均表现为额叶症状，但在临床表现上存在区别。fvAD被形象的比喻为易怒、偏执和胆小的稻草人，而bvFTD则被比喻为无情、固执和死板的铁皮人。也有研究认为，情景记忆缺陷可以预测AD，没有执行功能缺陷能够预测fvFTD[4]。虽然fvAD和bvFTD之间存在临床表现上的区别，但临床上常存在fvAD被误诊为bvFTD的报道。Castiglioni等[5]研究表明，额叶功能评估量表(FAB)不能将患有AD的患者与患有FTD的患者区分开来。Taylor等[6]报道诊断额叶bvFTD的患者死后尸检神经病理学被证实为fvAD。

根据2018年中国痴呆与认知障碍诊治指南[7]，fvAD诊断需同时满足以下两项：(1)临床表现上早期出现精神淡漠或行为脱抑制等进行性行为改变或执行功能障碍。(2)AD病理学改变的证据(具有以下任一项)：①CSF Aβ1-42水平下降伴T-tau或P-tau水平升高；②Aβ PET示踪剂滞留增加；③存在AD常染色体显性遗传突变(PSENl、PSEN2或APP基因)。本例患者病程早期出现精神淡漠、少语、执行功能障碍，后表现为烦躁不安、易激惹等脱抑制表现，生活能力下降。CSF检测示Aβ1-42明显降低，Aβ1-42/Aβ1-40降低，磷酸化Tau蛋白(181)及总Tau蛋白明显升高。痴呆基因相关检测示CASS4基因有1个突变：c.503C>T.p.T168I(rs77627768)。CASS4是CAS(CRK相关底物)衔接蛋白家族成员之一，CASS4基因的染色体位置是20q13.31，在GRChB38p2的正向链上的基因座标为20：56411548-56459340。AD国际基因组学计划已证明AD与CASS4有很强的病理联系[8]。Karch等[9]认为CASS4在AD中起作用的可能机制是在轴突运输中起作用，并影响淀粉样前体和tau蛋白的表达。目前国内尚无该基因突变的报道，国外研究报道CASS4基因为迟发性AD的易感基因，突变信息为SNP：rs7274581(Chr. 20)[10]。本例患者为早发型AD，且突变位点与国外报道不同。该位点临床意义未明，可能与早发型AD有关，尚待进一步研究证实。本例患者符合我国2018版fvAD的诊断标准。有学者认为，额叶症状为主的AD患者无论行为异常型AD还是执行功能异常型AD都以颞顶部萎缩为特征。由于额叶灰质的相对保留，建议将此类临床综合征重新定义为以行为异常为主的行为变异型AD和以执行功能异常为主的执行变异型AD。该研究认为行为异常AD的表现特征是行为变异，但其行为异常改变较bvFTD轻[11]。

本文分析1例fvAD患者，希望能够有助于临床医师认识及识别本病。虽然fvAD与bvFTD在症状上存在区别，但临床上极易误诊，所以对于额叶症状为主的患者的诊断不能仅仅依靠临床表现，需明确病理学检查在其诊断及鉴别诊断中的重要性，包括CSF Aβ、Tau检测，Aβ PET以及基因检测等。de Rino等[12]也证实了CSF生物学标志物检测是AD和fvFTD早期鉴别诊断的重要工具。推荐临床医师基于临床表现同时可行CSF检测等手段区分两者，避免误诊及漏诊。