血尿酸与急性缺血性脑卒中关系的研究进展

时间：2024-09-03

张倩倩，朴翔宇

我国是急性缺血性脑卒中(AIS)的高发地区，呈现高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率等特点，严重危害人体健康，给家庭和社会带来沉重负担[1-2]。血尿酸(SUA)和AIS之间存在复杂的相关性。现就SUA与AIS的发生、发展、治疗和预后关系进行综述如下，期望为预防和治疗AIS提供帮助。

1 SUA的代谢基础

SUA是嘌呤氧化分解的产物，80%的尿酸(UA)是人体内新老细胞中的核酸分解代谢产生的，20%是含嘌呤丰富的食物或动物性食物分解代谢产生的。SUA主要通过黄嘌呤氧化还原酶将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，再由黄嘌呤转化产生。黄嘌呤氧化还原酶含有两种不可转换的形式，即黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶。UA为体内天然抗氧化剂，但黄嘌呤氧化酶作为副产品可产生其他活性氧，从而增加氧化应激[3]。人体内大部分UA经肾脏代谢最终随尿排出，小部分经肠道随粪便排出。

2 SUA与AIS的关系

SUA与AIS的关系备受学者关注。SUA参与AIS的发生、发展，高UA血症可能增加AIS发病风险[4]。研究发现，SUA水平升高是AIS发病的危险因素，并且SUA是AIS致死事件的预测因子[5]，在患高三酰甘油血症、糖尿病、高血压、肾脏疾病及心血管等疾病的患者中，特别是在45～65岁的男性人群中，SUA水平升高与AIS发病高风险独立相关[6]。但由于相关研究样本量有限及存在地域人群限制，此论点仍需大数据临床研究证实。此外，血管动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高脂血症等是AIS传统危险因素已是共识，SUA水平与AIS传统危险因素也具有相关性。此前研究显示，老年女性SUA水平与颈动脉内-中膜厚度呈正相关，被确定为血管内膜厚度的独立预测因子，其对血管壁的影响加速了动脉粥样硬化和颈动脉疾病的发展[7]。SUA升高可增加心血管疾病等多种疾病发病风险[8]。研究发现，健康个体人群SUA水平与血糖呈正相关，并且非糖尿病健康者、前驱糖尿病者的SUA水平与2型糖尿病发病风险也呈正相关[9]；但成年糖尿病患者的SUA和空腹血糖水平之间存在显著负相关[10]，原因可能是SUA在糖尿病发病前后不同微环境中作用机能不同，尚待进一步研究证实。Ogbera等[11]研究发现，SUA的水平与血清三酰甘油、胆固醇、肥胖、胰岛素抵抗、体质量指数及代谢综合征呈正相关。但Sarfo等[12]却未发现卒中患者的血脂与高SUA之间存在相关性。综上所述，SUA可能直接促进AIS发生，也可影响传统危险因素间接增加AIS发病风险。

虽然SUA促进缺血性脑卒中机制尚不清楚，但大部分学者认为SUA通过促进动脉粥样硬化及内皮功能障碍效应而增加AIS的发生率[13]。一方面，SUA可促进内皮细胞和血小板的活化，增加血小板黏合度。血小板大小是血小板活性的标记，活化的血小板更大，其大小与SUA水平的增加一致，也就是说SUA与血小板活性呈正相关[14]。另一方面，SUA产生过程中可诱导氧化应激，即嘌呤前体可作为黄嘌呤氧化还原酶系统的增强剂。这可能部分解释在SUA水平正常范围内升高的受试者中，血管狭窄的风险也会升高[15]。并且，SUA可激活局部肾素-血管紧张素系统，该系统与前文所述的作用均可通过促进平滑肌细胞的增殖和分化增加血管壁的厚度[16]。此外，SUA通过刺激血管平滑肌增殖，引起内皮功能障碍减少一氧化氮的产生，同时在血管壁上沉淀破坏内皮功能，促进炎症反应、活化补体，并通过降低一氧化氮合酶的功能损害内皮细胞，刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激巨噬细胞激活血小板和凝血级联。因此高UA血症可能是内皮功能障碍的危险因素[17]。综上，SUA主要由于其代谢生成中氧化应激效应和其促炎作用参与动脉硬化过程，这是动脉硬化的重要决定因素，为SUA促进动脉硬化提供了病理生理学基础。此外，如前所述，SUA可慢性影响血压、血脂、血糖等间接促进动脉硬化的形成，最终促进AIS的发生发展。

3 UA对AIS的疗效

UA注射液具有抗氧化性及神经保护作用。首先，UA注射液本身没有溶栓作用，但可以增强重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓效果，因此UA联合rt-PA治疗理论上可以增加AIS治疗患者的脑内出血等不良事件的发生率。但基础实验和人类临床试验均证明UA注射液治疗AIS是安全的，并通过侧支循环将外源性UA最佳地接近其分子靶向目标，增加神经保护作用，预防AIS溶栓患者的急性期恶化[18-19]。AIS患者发病后，氧化应激可诱导产生纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，使rt-PA的纤维蛋白结合亲和力因暴露于氧化应激而受损，因此rt-PA在溶栓治疗中的血栓选择性可能会减少。UA联合rt-PA治疗可以抗氧化应激，并增加rt-PA对纤维蛋白的亲和力，使纤溶酶活化对血栓具有更高选择性[20]。Kikuchi等[18]研究也证实，UA联合rt-PA治疗减少了梗死体积，抑制了出血性转化，并明显减轻了rt-PA对微血管的损伤。综上所述，外源性UA治疗可能使静脉溶栓相对更安全，并发挥积极作用。其次，血-脑屏障通透性增加可导致AIS后脑水肿及炎症反应。血管内皮生长因子(VEGF)是一种能够增加血-脑屏障通透性的促血管生成介质。外源性UA治疗AIS可抑制VEGF，上调具有抗炎、抗凝、抗黏附的krupple样转录因子，减少VEGF-A信号传导，减弱脑内皮细胞功能障碍，降低血- 脑屏障损伤，达到神经保护的作用[19]。血压正常患者脑再灌注后不久，单次外源性UA治疗可使VEGF衰减，因此产生长期的脑保护作用，并且进一步分析高血压患者给予外源性UA治疗也可减轻短期和长期的脑损伤[21]。此外，外源性UA不会产生SUA的副产物黄嘌呤氧化酶，并调控AIS患者的SUA浓度。在对AIS患者的研究中，SUA的浓度通常通过自我调节，因此SUA具有有限的抗氧化能力，即SUA水平可能是反映AIS严重程度的标志，但体内的SUA可能不足以减轻由AIS引起的氧化应激。在外源注射时，大剂量UA可能具有足够的抗氧化能力，清除氧自由基及抑制血管壁脂质过氧化而减轻脑损伤。近期基础及临床研究尝试应用外源性UA治疗AIS，但大多在血管内溶栓及机械取栓时联合应用。外源性UA治疗对AIS患者预后研究显示，应用UA和rt-PA联合治疗可明显降低AIS患者早期缺血性恶化发生率[22]。Onetti等[3]观察AIS的啮齿动物模型发现，外源性UA可发挥神经保护作用，UA和rt-PA联合治疗效果优于rt-PA或UA单独应用，并且在缺血后7 d仍然可以观察到UA的神经保护作用。著名的URICO-ICTUS Ⅱ-b期临床试验[23](UA和rt-PA联合治疗AIS的疗效研究)证实，外源性UA联合rt-PA治疗AIS是安全的，不增加有症状的脑内出血发生率；与安慰剂比较，90 d时不良结局的发生率没有增加。后期研究分析，UA促进早期再通，可减少溶栓及机械取栓患者梗死体积，并且降低早期缺血性进展的速度，尤其对具有良好侧支循环的患者作用更佳[24]。但是，目前为止多数UA治疗AIS的研究都局限于急性期，没有评估这种治疗是否能有效改善AIS最终结局，能否长期进行神经保护。

但外源性UA治疗具体问题及作用靶点机制还不明确，有待系统研究探究。氧化应激可能抑制溶栓，所以UA给药的时间(在rt-PA给药之前、期间或之后)是至关重要的。此前已经认识到，在短暂缺血的动物模型中，缺血性脑的再灌注或血管再通产生氧化应激，AIS患者的氧化应激生物标志物在rt-PA治疗血管再通前已经升高，可能外源性UA在rt-PA治疗前及时给药更有利。在剂量方面，UA作为抗氧化剂是否应与梗死面积、神经损伤评分等相匹配无明确结论。后续外源性UA给药时间、剂量及应用指征等大型研究可能决定该联合治疗方案是否是AIS的突破性治疗方法。

4 SUA与AIS预后的关系

SUA被证实不仅与AIS发生有关，也与其严重程度相关[25]。在AIS急性期影像学分析方面，研究证实SUA可降低再灌注24 h时的梗死体积，诊断时DWI体积与第3 d、第4 d的SUA水平呈负相关。并且，SUA与第1周DWI梗死灶体积及第30 d Flair梗死灶体积也呈负相关[22]。SUA可能是缺血性脑卒中梗死体积的标志，而不是卒中临床结局的独立预测指标。针对致死事件结局，SUA升高可能与AIS早期死亡的风险增加独立相关[4]。针对神经功能损伤结局研究，SUA与AIS预后的关系尚不统一。研究发现，SUA与良好预后呈负相关[12]。相反，Liu等[21]研究表明，AIS患者SUA水平与其良好预后呈正相关，发病第2～6 d的SUA水平显著低于第1 d，脑梗死面积较大的患者SUA水平降低更显著，这可能由于AIS发病后消耗。此外，对AIS患者进行随访发现，SUA水平与AIS短期及长期神经功能改善无关联[26]。但Zhang等[27]认为，一定范围内的SUA水平与AIS患者的良好预后相关，但是过高或过低的SUA可能致预后不良，SUA与AIS预后的关系呈U型，但促进AIS良好预后的最佳SUA水平范围仍不明确。综上所述，SUA与AIS预后的关系可能是正相关、负相关、不相关及U型相关。

SUA与AIS预后关系的可能机制如下：(1)氧化应激是AIS所致神经元损伤的主要原因之一，抗氧化剂SUA能抵抗脑缺血发作后的氧化应激和炎症过程，从而改善预后。(2)升高SUA水平能够促进黄嘌呤氧化酶氧化应激，增加脑缺血发作后的氧化应激和炎症过程，引起AIS不良预后[28]。虽然SUA是一种氧自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂，但其生成过程中的黄嘌呤氧化酶产生活性氧。AIS患者黄嘌呤氧化酶表达显著高于健康人，与SUA在正常生理条件下的作用相反，SUA升高导致依赖于黄嘌呤氧化酶的活性氧有害的氧化应激增加，这是SUA升高对AIS产生负面影响的主要生理机制[3]。综上所述，SUA具有抗氧化性，但SUA生成过程中的黄嘌呤氧化酶产生活性氧，增加氧化应激。此外，SUA与AIS预后的关系的相关研究结果不统一，也可能是不同的种族、年龄、样本大小、疾病性质、调整混杂因素和其他无法控制的因素所致。