急性缺血性卒中患者血清胱抑素C水平与脑白质疏松严重程度的相关性研究

王建，曹树刚，张文婷，王嵘峰，夏明武，徐文安

脑白质疏松是脑小血管病的影像学标志之一，是多种病因累及颅内小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉及微静脉等发生的一系列颅脑临床、病理综合征，临床表现缺乏特异性。脑白质疏松危险因素众多，比较公认的是年龄、高血压等传统危险因素[1-2]。由于脑和肾脏小血管系统在解剖结构和功能上的相似性，慢性肾脏病与脑小血管病之间可能存在紧密的联系，有研究证实肾功能损害与脑白质疏松密切相关[3-8]。血清胱抑素C是新一代反映肾功能损害的有效标记物，直接参与多种心脑血管疾病的病理生理过程。目前关于血清胱抑素C与脑白质疏松相关性的研究相对较少，且研究对象大都排除急性缺血性卒中，因此本研究旨在探讨急性缺血性卒中患者血清胱抑素C与脑白质疏松严重程度之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2017年7月至2018年6月在合肥市第二人民医院神经内科住院的急性缺血性卒中患者。纳入标准：(1)合并脑白质疏松；(2)年龄>18岁；(3)在发病7 d内入院；(4)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010急性脑梗死的诊断标准，所有病例均经头颅MRI扫描证实。排除标准：(1)感染、中毒、免疫、脱髓鞘等其他原因所致的非血管源性脑白质疏松患者；(2)颅内肿瘤、脑外伤、脑积水等患者；(3)严重心功能不全、肝硬化、尿毒症患者；(4)未签署知情同意书者。

1.2 方法

1.2.1 调查方法 所有缺血性卒中患者均完成统一的登记表，全面记录患者的基线临床资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、收缩压、舒张压等。高血压定义为缺血性卒中病情平稳后收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；或既往有高血压病史正在使用降压药物者。糖尿病定义为缺血性卒中病情平稳后两次空腹血糖均≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；或既往有糖尿病史正在使用降血糖药物者。吸烟定义为既往平均每日吸烟≥3支并持续1年以上者。另于入院次日清晨空腹抽取静脉血完成相关血液学指标检测，并详细记录空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C反应蛋白、尿酸、尿素、肌酐、胱抑素C等。

1.2.2 脑白质疏松的影像学评估方法 采用西门子公司1.5 T MRI系统进行MRI检查，包括横轴位Tl/T2加权成像、液体衰减反转恢复序列以及弥散加权成像等检查。所有MRI检查结果均由2名专科医师盲法评定。

应用Fazekas评分量表[9](0～6分)对脑白质疏松进行评价，该量表需要将侧脑室旁、深部白质分别进行评分，再将两部分的分数相加得到总得分。具体评分细则如下：(1)侧脑室旁白质高信号评分：0分=无病变；1分=帽状或者铅笔样薄层病变；2分=病变呈光滑的晕圈；3分=不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质；(2)深部白质信号评分：0分=无病变；1分=点状病变；2分=病变开始融合；3分=病变大面积融合。之后按照总得分对脑白质疏松的严重程度进行分组：1分归为轻度脑白质疏松亚组；2～3分归为中度脑白质疏松亚组；4～6分归为重度脑白质疏松亚组。

2 结 果

本研究最终纳入研究对象192例，其中男性117例，女性75例；应用Fazekas评分量表进行分组，轻度脑白质疏松组27例，中度脑白质疏松组96例，重度脑白质疏松组69例。

2.1 脑白质疏松不同严重程度组间临床资料比较 见表1。三组患者的年龄、三酰甘油、肌酐、胱抑素C水平差异有显著统计学意义(均P<0.05)，随着脑白质疏松严重程度的增加，年龄、肌酐、胱抑素C水平依次升高，三酰甘油水平依次下降。但性别、高血压、糖尿病、吸烟、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C反应蛋白、尿酸、尿素等在三组间差异均无统计学意义。

表1 三组临床资料的比较(例,%,x±s)项目轻度组(n=27)中度组(n=96)重度组(n=69)χ2/t值P值年龄(岁)60.78±9.1868.21±12.22*75.17±9.44*△18.6750.000男性14(51.9)63(65.6)40(58.0)2.0780.354高血压史22(81.5)79(82.3)60(87.0)0.7760.678糖尿病史12(44.4)35(36.5)18(26.1)3.5020.174吸烟史9(33.3)22(22.9)12(17.4)2.8680.238收缩压(mmHg)148.37±17.37153.66±18.84155.19±20.941.2040.302舒张压(mmHg)89.59±12.4290.21±14.0987.86±12.130.6480.524空腹血糖(mmol/L)7.03±3.496.30±2.426.10±2.661.1940.305总胆固醇(mmol/L)4.40±1.024.29±0.974.54±1.790.6920.502三酰甘油(mmol/L)2.20±1.401.85±1.17*1.53±0.76*△4.0820.018低密度脂蛋白(mmol/L)2.59±0.892.57±0.752.65±1.260.1530.858同型半胱氨酸(μmol/L)16.77±16.1016.80±8.4118.25±11.510.3950.674C反应蛋白(mg/L)4.18±3.548.99±17.3212.50±20.792.2880.104尿酸(μmol/L)287.11±69.97307.43±83.71308.72±90.700.7100.493尿素(mmol/L)4.93±1.665.31±2.756.10±3.302.2740.106肌酐(μmol/L)57.89±15.6771.86±22.56*84.04±40.49*△8.1830.000胱抑素C(mg/L)0.99±0.251.18±0.36*1.45±0.53*△14.7570.000 注:与轻度组比较*P<0.05;与中度组比较△P<0.05

2.2 有序多分类Logistic回归分析脑白质疏松各危险因素 见表2。以表1中P<0.1的年龄、三酰甘油、肌酐、胱抑素C为自变量，脑白质疏松严重程度为应变量，行有序多分类Logistic回归分析，结果显示年龄、血清胱抑素C水平是脑白质疏松严重程度增加的独立危险因素(P<0.05)。

表2 脑白质疏松严重程度的有序多分类Logistic回归分析项目P值OR值95%CI年龄0.0001.0521.020～1.082三酰甘油0.0670.7730.575～1.018肌酐0.9431.0010.980～1.021胱抑素C0.0424.6691.058～20.573

2.3 脑白质疏松严重程度与血清胱抑素C水平的关系 进一步校正其他危险因素后，Spearman相关分析显示，血清胱抑素C水平与脑白质疏松严重程度呈正相关(r=0.371，P=0.000)。

3 讨 论

胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，几乎在所有的有核细胞中产生，产量恒定，表达无组织特异性。它的清除几乎完全靠肾小球滤过，与肌酐相比不易受肾外因素的影响，是一种敏感而有效反映肾功能的新一代生物学标记物，备受学者关注。近年来研究发现，由于脑小血管与肾小血管的解剖结构、血流动力学具有一定的相似性，脑小血管病与肾功能不全关系紧密。Makin等[5]的Meta分析显示，在非卒中患者中肾功能异常与脑小血管病相关，表现为静止性脑梗死和脑白质疏松。一项来自荷兰鹿特丹包括2 526个社区人群的研究显示，肾功能损害与脑白质疏松的体积呈一致的相关性，肾功能指标对脑白质疏松具有一定的提示作用[6]。Lau等[7]研究959例急性缺血性卒中患者，以肾小球滤过率评价肾功能损害，结果显示60岁以下患者中，肾功能损害与脑白质疏松、脑微出血独立相关。本研究以急性缺血性卒中为研究对象，结果发现，血清胱抑素C水平在不同程度的脑白质疏松之间比较有统计学差异，胱抑素C水平随着脑白质疏松严重程度的增加而逐渐升高，Spearman相关及多因素Logistic回归分析表明血清胱抑素C水平与脑白质疏松严重程度呈正相关。

既往研究显示慢性肾脏病与脑小血管病关系密切，但很多研究使用依托于肌酐计算的肾小球滤过率或蛋白尿来评估肾功能损伤，它们易受年龄、肌肉及炎症等因素的影响[3,5-7]。本研究发现肌酐在单因素分析时与脑白质疏松严重程度相关，但多因素分析时未能得出阳性结果，可能与本研究样本量不够大有关，但也提示相对于胱抑素C，肌酐并不是灵敏的危险因素，胱抑素C对脑白质疏松的预测更有优势。

胱抑素C与脑白质疏松相互关联的发病机制尚不明确，可能与以下病理生理机制有关：脑和肾脏均是终末性血管器官，易受相似危险因素如年龄、高血压、糖尿病的影响。胱抑素C作为早期肾功能不全的标志物，也预示着脑小血管病的早期损害，本研究结果支持这一观点。另外胱抑素C通过干预粒细胞吞噬和趋化功能参与炎症过程，在动脉粥样硬化的发病机制中发挥重要作用[10 ]。同时，在动脉粥样硬化的早期，胱抑素C对血管内皮有着直接的毒性作用[11]。作为一种内源性组织蛋白酶抑制剂，胱抑素C的表达下降，导致动脉粥样硬化加速[12]。在动脉粥样硬化的后期，由于组织蛋白酶和其抑制物的表达失衡，胱抑素C的水平升高[13]。研究证实动脉粥样硬化是脑白质疏松的独立危险因素，可诱发一系列连锁反应造成脑白质疏松的发生、发展[14]。此外，脑白质疏松患者血-脑屏障存在不同程度的破坏，通透性增加，CSF中的胱抑素C经被破坏的血-脑屏障进入到血液循环中，导致血清胱抑素C水平升高，从而损伤血管内皮及触发凝血级联反应产生微栓子等作用机制引起脑白质疏松的进展[15]。同时，胱抑素C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制同型半胱氨酸的分解升高血同型半胱氨酸水平，从而和其它的组织蛋白酶相互作用导致血管内皮损伤，引起小动脉舒缩功能障碍，造成缺血性脑白质疏松[16]。

本研究发现，年龄是脑白质疏松的独立危险因素，这与既往研究结论保持一致[1-2]。本研究并没有发现高血压、糖尿病、同型半胱氨酸、C反应蛋白等其他因素与脑白质疏松的相关性，可能与研究人群均为急性缺血性脑卒中有关。本研究对象为各型急性缺血性脑卒中患者，并没有限定于腔隙性脑梗死，对一些心源性脑栓塞等引起的大面积脑梗死，我们在病灶对侧半球来评价脑白质疏松，这是由于大面积脑梗死的存在，T2/Flair序列上也表现为高信号病灶，在受累半球无法区分脑梗死病灶和脑白质疏松。因为脑白质疏松通常双侧大脑半球对称起病，故我们在脑梗死病灶的对侧半球来评价脑白质疏松的严重程度，从而将这种混杂因素的影响降到最低。研究结果提示急性缺血性脑卒中患者血清胱抑素C与脑白质疏松的独立相关性，拓展了以往的研究结果的适用范围。

综上所述，血清胱抑素C水平是不同分级脑白质疏松严重程度的独立危险因素，对脑白质疏松的发展风险具有重要的提示作用，可作为一项预测脑白质疏松严重程度的生物学指标。综合分析包括血清胱抑素C、年龄等在内的危险因素，有助于早期制定脑白质疏松的防治方案，延缓脑白质疏松的发展。