普萘洛尔缓解单硝酸异山梨酯引起头痛的临床研究

敬怀志，牟英，王宇，马庆阳，饶友义

随着冠状动脉粥样硬化性心脏病患病率逐年升高，临床上广泛应用的扩张冠状动脉药物单硝酸异山梨酯片所引起的头痛、头晕的不良反应也更为常见[1]。头痛有时甚至剧烈, 难以忍受。目前国内外对这类头痛的治疗常使用天麻素、头痛宁等，但是疗效并不理想，限制其在临床中的推广[2]。β-受体阻滞剂在头痛的临床治疗中有一定临床作用，其中普萘洛尔不仅可以通过抑制脑血管的过度扩张，解除脑血管痉挛，有效改善大脑细胞的供氧状态，同时可以稳定颅内细胞膜，因此能够很好地起到治疗头痛的作用[3]。本研究在两种药物存在临床药理学拮抗作用的背景下，采用实验组普萘洛尔、对照组维生素B1分别治疗单硝酸异山梨酯引起的头痛并进行比较。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院心血管内科2017年10月至2018年10月入院治疗的18～80岁之间的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，有使用硝酸酯类药物的临床指证，并且接受单硝酸异山梨酯片治疗过程中发生头痛，筛选可耐受继续给予单硝酸异山梨酯片治疗的患者，并自愿接受调查、签署知情同意者，实验组、对照组各31例。排除标准：(1)应用单硝酸异山梨酯片 20 mg/次，2次/d时出现下列情况的患者:①有高敏状态或出现不能耐受的头痛临床症状； ②血压下降过快,平均动脉压下降超过正常受试者的10%或高血压患者的30%；③心率>110次/min或基础心率增快>10次； ④肺动脉舒张末压下降>10%。(2)有使用普萘洛尔禁忌证者：①支气管哮喘、慢性阻塞性支气管疾病、及有支气管痉挛的患者； ②窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症、严重或急性心力衰竭的患者；③代谢性酸中毒、长期禁食后的患者；④对已洋地黄化病情不平稳的患者。(3)已经使用其他类β-受体阻断剂或维拉帕米治疗的患者。(4)有严重心血管病、重症感染、或合并其他重症疾病患者。(5)围绝经期妇女、妊娠、哺乳、抑郁症、合并其他慢性头痛疾病(偏头痛、三叉神经痛、神经性头痛等)等患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 将符合标准的62例患者采用数字表法随机分为实验组和对照组，实验组：加用普萘洛尔片(江苏亚邦爱普生药业有限公司)，口服，10 mg/次(可调整)，3 次/d,总剂量40～120 mg/d(中国药师、医师临床用药指南第2版推荐用于偏头痛治疗剂量)。对照组：给予安慰剂维生素B1(成都第一制药厂)，口服，10 mg/次，3 次/d。两组间性别、平均年龄、病程等基线资料无统计学差异，具有可比性。

1.2.2 观察指标 分别观察两组患者治疗前及治疗7 d内的头痛症状记分表包括：头疼分级、伴随症状(恶心呕吐、畏光、畏声等症状)、发作频率、持续时间、头痛缓解时间、痊愈时间、视觉模拟评分(VAS)、睡眠质量评分(QS)评分。VAS量表，轻度：0～3.5分，疼痛可忍受，不影响正常活动；中度：3.5～6.5分，疼痛可忍受，但影响正常活动；重度：6.5～10 分，疼痛难以忍受，无法进行日常活动，需卧床休息。QS评分，0 分：睡眠没有影响，5 分：完全不能入睡[4]。应用TCD检测颅内血流速度的变化情况。并仔细的对患者用药前后的血压、心率、心律以及心血管、呼吸、内分泌、泌尿等系统是否出现新的异常表现进行观察记录。

1.2.3 疗效判定标准 痊愈：头痛及伴随症状完全消失、睡眠质量未受影响；显效：头痛及伴随症状基本缓解，头痛分级降低2个级，发作频率、持续时间好转>66%，睡眠质量轻微受影响；有效：头痛及伴随症状有所缓解，头痛分级降低1 个级，发作频率、持续时间好转33%～66%，睡眠质量受影响；无效：不能够达到上述表述的标准[4]。总有效率计算以痊愈、显效、有效例数占总受试者的百分比为准。头痛分级标准按照以下标准：轻度头痛伴神经反应不明显，不影响日常活动，为Ⅰ级；中度头痛伴轻度神经反应，偶尔影响日常活动，为Ⅱ级；重度头痛伴神经反应Ⅲ级，明显影响日常活动，为Ⅲ级；严重头痛伴神经反应明显，必须卧床休息，为Ⅳ级。

2 结 果

2.1 患者的基本情况 见表1。两组患者间性别、年龄、教育程度、头痛分级、伴随症状的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组患者的一般资料(x±s,n=31,例)项目实验组对照组年龄(岁)63.58±1.6060.75±1.96性别(男/女)16/1518/13教育程度(初等/中等/高等)18/9/415/14/2治疗前头痛分级 (Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)6/18/7/010/14/7/0治疗前伴随症状(恶心、呕吐、畏光、怕声)31

2.2 两组患者治疗前后在治疗效果、头痛缓解起效、痊愈时间、及QS评分比较 两组患者经治疗后，实验组、对照组的总有效率分别为93.55%、77.42%，实验组总有效率明显高于对照组 (P<0.05)。实验组、对照组的起效时间分别是(3.00±1.84)d、(4.87±2.43)d，痊愈时间分别是(3.97±1.80)d、(6.71±2.22)d。实验组患者头痛缓解起效、痊愈时间均显著短于对照组(均P<0.05)。实验组、对照组治疗前QS评分分别为(2.94±1.09)分、(2.81±1.05)分，治疗7 d后QS评分分别为(1.00±0.93)分、(1.71±0.97)分。实验组及对照组治疗后QS评分明显低于治疗前；实验组治疗后QS评分明显低于对照组(均P<0.05)。

2.3 两组VAS评分的比较 见表2。经干预7 d后，实验组干预后的头痛VAS评分均较干预前明显降低(P<0.05)；对照组干预后的头痛VAS评分均较干预前明显降低(P<0.05)；但实验组干预后较对照组降低更明显(P<0.05)。

表2 两组患者VAS 评分比较(x±s,n=31,分)组别 治疗前治疗后2 d治疗后4 d治疗后7 d实验组5.52±2.123.39±1.89*#2.39±1.76*#1.16±1.37*#对照组5.10±2.134.19±1.94#3.42±1.98#2.23±2.04# 注:与对照组比较*P<0.05 ;与治疗前比较#P<0.05

2.4 两组患者治疗前后发作频率、持续时间比较 见表3。两组患者在药物干预前头痛的发作频率、持续时间之间无明显差异(均P>0.05)；但经干预后，实验组组的头痛发作频率、持续时间均显著低于同组治疗前，且显著低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后发作频率、持续时间比较(x±s,n=31)组别 治疗前治疗后7 d发作频率(次/d) 实验组4.14±2.191.23±0.96*# 对照组4.55±2.282.45±1.20#持续时间(min/d) 实验组165.9±127.0732.00±28.77*# 对照组153.26±136.4157.94±50.30# 注:与对照组比较*P<0.05 ;与治疗前比较#P<0.05,

2.5 两组患者治疗前后TCD的比较 见表4。两组患者治疗前颅内血流速度之间无明显差异(P>0.05)；但经干预后，实验组的颅内血流速度显著低于同组治疗前，且显著低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后TCD的比较(x±s,cm/s,n=31)组别大脑前动脉大脑中动脉大脑后动脉实验组 治疗前62.2±9.482.8±9.745.2±8.4 治疗后47.6±12.2*#68.9±9.0*#38.0±8.2*#对照组 治疗前58.3±10.681.8±11.443.1±5.6 治疗后52.1±11.3#75.7±10.0#40.9±6.5# 注:与对照组比较*P<0.05;与治疗前比较#P<0.05,

2.6 两组不良反应的比较 两组均未出现严重的不良反应，而实验组有1例患者(3.23%)治疗2 d后出现轻微的疲倦不适，继续服用后症状逐渐消失，可能跟个体性对药物的反应差异有关系，两组不良反应发生无明显差异(P>0.05)。实验组在用药后，血压、心率出现轻微变化，与普萘洛尔药理作用有关，但经对症处理后对原发病治疗无明显影响；两组血常规、肝肾功能等均未出现药物相关性异常及过敏反应。

3 讨 论

单硝酸异山梨酯片作为一种长效的NO供体，其产生头痛的主要药理学机制是激活在平滑肌中的鸟苷酸环化酶，诱导舒张毛细血管后静使脑血管贮量增加，这种作用可持续7 d[5]，同时也扩张了小动脉使脑膜血管舒张，从而产生博动性的头痛[6]；头痛的发作可能呈剂量和时间依赖性[7]，比率高达30%[8]，且目前尚无特殊预防方法。大部分患者连续服用硝酸酯类药物l～2周后头痛可自行消失[1]，因此如何帮助患者更好的度过头痛期是临床治疗的一个难题。

普萘洛尔作为一种非选择性的β-肾上腺素能受体阻滞剂，其被广泛用于心血管系统，也用于控制交感亢进状态、防治偏头痛等。在对头痛方面，普萘洛尔可以降低交感神经的功能，从而抑制5-羟色胺的再摄取，达到抑制脑血管的扩张，从而解除颅内血管痉挛[3]、改善脑组织细胞的供氧状态；其特有的稳定细胞膜作用也在防治头痛中发挥一定作用[9]，产生解除临床患者焦虑状态的作用[10-11]，有利于调节头痛患者的不良情绪以及睡眠质量。目前国内外也做了大量临床治疗研究，支持普萘洛尔在头痛[12]、焦虑症的治疗中作为一种备选方案。此外其可以有效阻断去甲肾上腺素能神经递质与受体之间的结合，因此对于硝酸酯类引起的心跳加快、面红、恶心等也有一定的对症治疗作用。

国外有硝酸酯类药物和普萘洛尔在生物学机制上有拮抗作用的报道[13]，但也有报道普萘洛尔在治疗硝酸酯类导致的偏头痛模型中未取得进一步成绩[14]，但是考虑到其样本量较少影响样本量统计，并不能指导临床。国内目前没有这方面的临床研究。

本研究验证普萘洛尔可以有效缓解硝酸酯类引起的头痛，促进规范化治疗。结果显示，实验组治疗后VAS 评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；实验组治疗后疗效优于对照组(P<0.05)。实验组的头痛发作频率、持续时间及VAS、QS评分、颅内血流变花均较对照组显著降低，证实了普萘洛尔能够缓解硝酸酯类药物引起头痛的作用，提高临床疗效，且无严重不良反应，患者依存性好，有一定临床推广价值。但因观察周期短，临床病例有限，经普萘洛尔缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛的远期疗效有待于进一步的观察与研究，以便得出更为客观的结论，从而更好的适用于临床。

本研究证实普萘洛尔对缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛似乎有明显疗效，同时改善头痛伴随症状和睡眠质量，缓解焦虑状态，有一定的临床应用价值。