静脉溶栓治疗轻型卒中的疗效及安全性的Meta分析

陈艳，李仕文，赵珊珊

急性轻型缺血性脑卒中，也称为轻型卒中，占急性缺血性脑卒中患者的半数以上。其复发和恶化的风险均很高，如果在发病早期不采取积极有效的治疗，可能导致患者遗留严重的神经功能缺损症状，对家庭及社会造成沉重的精神和经济负担[1-2]。众所周知，在发病4.5 h内行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗是急性缺血性脑卒中患者恢复脑血流灌注的最主要策略。那么发病4.5 h内的轻型卒中患者是否同样能从rt-PA静脉溶栓中获益呢？目前关于rt-PA静脉溶栓治疗轻型卒中患者的疗效和安全性的研究并不多，而且尚无统一定论。一些学者认为，轻型卒中患者的良好功能预后与静脉溶栓治疗明显相关，而且溶栓后发生出血转化的风险是很低的，不应该出于对出血风险的担忧就拒绝行rt-PA静脉溶栓治疗[3-5]。但也有研究发现，rt-PA静脉溶栓并不能使轻型卒中患者像急性缺血性脑卒中患者那样能从中获益，反而增加了出血风险，甚至造成病情的恶化[6-7]。此外，最新指南对于起病4.5 h内的轻型卒中患者是否应行rt-PA静脉溶栓治疗并没有明确的推荐[8]。因此，本研究对相关文献进行Meta分析和系统综述，以进一步探究rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h内的轻型卒中患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 数据库和检索策略 在PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science数据库中搜索从收录开始至2019年7月的所有已发表的英文文献，其中检索词包括“mild deficit” “mild stroke”“mini-stroke” “stroke with rapidly improving symptom” “minor stroke” “small stroke” “small infarct” “thromboly*” “tPA” “tissue plasminogen activator” “rtPA”以及其不同组合。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象为轻型卒中患者；(2)文献中包含基本特征等相关数据，例如研究类型、第一作者、研究地点、样本量、分组情况、各结局指标的定义等；(3)轻型卒中被定义为基线NIHSS评分≤5分；(4)研究比较了rt-PA静脉溶栓组和抗血小板聚集治疗组的患者的功能结局和安全性，而且发病至用药的时间≤4.5 h；(5)结局指标包括3或6个月时的功能预后、症状性颅内出血(sICH)的发生率和病死率，其中良好功能结局被定义为mRS 0～1分或者牛津残障评分(OHS)0～1分。

1.2.2 排除标准 (1)文献属于评论、会议报道或者病例报告等类型；(2)研究分组并非rt-PA溶栓组和抗血小板聚集治疗组；(3)文献中数据不全；(4)轻型卒中和结局指标的定义不符合纳入标准。

1.3 文献筛选和数据提取 首先由2位研究者独自浏览查到的每一篇文献的标题和摘要，若其符合前面提到的纳入标准，就对其全文再进行详细阅读，如果符合所有标准，即被纳入最终研究。然后独立提取纳入的每篇文献中的相关数据，包括研究对象的一般特征、样本量、轻型卒中的诊断标准、发病至用药的时间、主要终点事件(即3或6个月的良好功能结局)，以及次要终点事件(即3或6个月的sICH的发生率和病死率)，无法提取的数据被标记为“-”。分歧均通过讨论或者由第3位研究者解决。

1.4 文献质量评价 Cochrane风险偏倚评估工具包含是否随机分配、是否隐藏分配方案、是否采用盲法、结果数据是否完整、研究结果是否选择性汇报及其他偏倚来源六项，被用来评价随机对照研究的质量。而非随机对照试验采用Newcastle-Ottawa Scale。

1.5 统计学方法 应用RevMan V 5.3软件进行数据分析。通过I2来检验研究间的异质性，并以I2<25%、25%～50%、>50%分别评定为低、中、高度异质性。若纳入的研究之间存在高度异质性，则用随机效应模型计算OR值(因结局指标均为二分类变量)和95%CI，否则应用固定效应模型。采用亚组分析探究异质性的潜在来源，应用Begg’s 漏斗图来识别发表偏倚。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 从4个英文数据库中共检索了4 638篇文献，最后有 8篇被纳入研究，其中包括2篇随机对照试验，具体文献筛选流程见图1。共纳入轻型卒中患者2 636例，其中rt-PA溶栓组1 202例，接受rt-PA静脉溶栓治疗；非溶栓组1 434例，接受常规抗血小板聚集治疗。被纳入患者的平均年龄范围是61～82岁、平均基线NIHSS评分是2～5分，发病至用药时间≤4.5 h，具体内容见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基础特征(例)研究作者和年份地区总样本量轻型卒中的定义(基线NIHSS评分)发病至用药时间(h)平均年龄(岁)rt-PA溶栓组非溶栓组女性占比(%)rt-PA溶栓组非溶栓组Huisa等[6](2012)美国133≤5分<366.5±16.470.1±14.539.041.9Chen等[9](2017)中国383≤5分<4.562.3±10.563.2±10.635.836.1Su等[10](2019)中国240≤5分<4.5616431.132.7Khatri等[11](2015)美国106≤5分<3828143.637.3Khatri等[7](2018)美国313≤5分且无明显功能性残疾<362624646Urra等[12](2013)德国203≤5分<4.568.96931.131.1Greisenegger等[13](2014)澳大利亚890≤5分<3707058.258.2Choi等[14](2015)韩国368≤5分且无明显功能性残疾<4.563.963.8 35.431.7研究作者和年份平均基线NIHSS评分(分)rt-PA溶栓组非溶栓组sICH的定义 3个月mRS 0～1分或6个月OHS 0～1分sICH数量3个月死亡人数Huisa等[6](2012)3.4±1.41.9±1.3颅内出血+任何神经功能恶化8536Chen等[9](2017)44颅内出血+NIHSS评分增加≥4分27715Su等[10](2019)52颅内出血+NIHSS评分增加≥1分或者死亡18400Khatri等[11](2015)44颅内出血+明显神经功能恶化或7天内死亡590-Khatri等[7](2018)22颅内出血+任何神经功能恶化25051Urra等[12](2013)32颅内出血+NIHSS评分增加≥4分16705Greisenegger等[13](2014)44颅内出血+NIHSS评分增加≥1分或者死亡6091127Choi等[14](2015)43颅内出血+NIHSS评分增加≥4分238--

2.2 良好功能结局 Meta分析结果显示，1 202例溶栓患者中有901例(74.96%)的功能结局是良好的，而在1 434例非溶栓患者中只有968例(67.50%)出现了良好功能结局，而且二者之间的差异具有显著统计学意义(OR=1.44，95%CI：1.21～1.71，P<0.001)。这表明轻型卒中患者更能从rt-PA静脉溶栓中获益。纳入的各研究间存在中度异质性[Chi2=13.49,df=7(P=0.060),I2=48%]，进行亚组分析后发现，异质性的主要来源是地区，而与性别、基线NIHSS评分、发病至用药时间、样本量、发表年份等无关，结果见表2。Begg’s漏斗图显示良好功能结局的发生率不存在发表偏倚风险，见图2。

图2 良好功能结局发生率的倒漏斗图

2.3 安全性结局 本研究采用sICH的发生率和病死率作为评估rt-PA溶栓治疗安全性的指标。

2.3.1 sICH的发生率 纳入的文献中有6篇报告了sICH的发生率。其中999例溶栓患者中有20例出现了sICH，占溶栓总人数的2.0%；而1 136例非溶栓患者中无sICH的发生。研究结果显示无统计学异质性，故采用固定效应模型来进行分析。分析结果提示，rt-PA静脉溶栓显著增加了轻型卒中患者发生sICH的风险(OR=14.40，95%CI：2.62～79.26，P=0.002,I2=0%)，其风险是非溶栓的轻型卒中患者的14.40倍。由于其中3篇文献的静脉溶栓组和非静脉溶栓组发生sICH的数量均为0，所以未进行Begg’s漏斗图分析。

2.3.2 病死率 3或6个月时1 003例溶栓患者中有21例死亡，病死率是2.1%；而1 159例非溶栓患者中有23例死亡，病死率是2.0%。研究结果无统计学异质性，故采取固定效应模型进行Meta分析。结果提示，二者的差异并无统计学意义(OR=0.97，95%CI：0.54～1.76，P=0.920,I2=0%)。倒漏斗图提示发表偏倚风险不存在，见图3。

图3 病死率的倒漏斗图

3 讨 论

轻型卒中患者，尤其是那些临床症状快速恢复的，经常因为“轻”而被排除在静脉溶栓的队伍之外[15-16]，所以时间窗内轻型卒中患者的静脉溶栓率一直很低。

近年来，循证医学研究表明轻型卒中(NIHSS≤3)早期(发病21 d内)双抗治疗与单联的抗血小板药物治疗相比可以明显降低患者3个月新发卒中的风险，且不增加出血风险[17]。但若双抗时间延长为3个月，则出血风险也明显增加[18]。但这些研究并没有就轻型卒中采用rt-PA静脉溶栓与常规抗血小板治疗的疗效进行比较。虽然近年来关于轻型卒中患者静脉溶栓治疗的研究越来越多，但其疗效是否优于常规抗血小板聚集治疗，目前仍有争议。

一项旨在探讨rt-PA静脉溶栓治疗轻型卒中患者的疗效研究显示，溶栓组90 d良好预后(mRS≤1分)的患者比例较非溶栓组高(P=0.007)，且溶栓组早期神经功能恶化率显著低于非溶栓组[19]。很多临床研究同样表明，rt-PA静脉溶栓治疗的轻型卒中患者要比非溶栓患者更有可能获得良好的功能预后[3,10,20-21]。然而有研究者发现，rt-PA静脉溶栓并不能显著提高轻型卒中患者的良好预后率，其疗效与常规抗血小板聚集治疗相似[22]。该项研究排除了大动脉闭塞和临床症状快速恢复的患者，而近年来有证据表明这两个因素是轻型卒中患者早期神经功能恶化和预后不良的主要预测因子[23-24]。排除这部分患者可能缩小了rt-PA静脉溶栓与常规治疗在疗效及预后方面的差异。此外，该研究纳入的轻型卒中患者基线NIHSS评分≤6分，且静脉溶栓组的平均基线NIHSS评分[(4.5±1.4)分 ]比常规治疗组[(3.1±1.6)分 ]的更高(P<0.001)，这也可能对静脉溶栓治疗并不优于常规抗血小板聚集治疗的研究结果产生了一定的影响。另一项Meta分析[25]显示，静脉溶栓与非溶栓治疗二者对于轻型卒中后3个月时的功能结局的影响并无显著差别。但在该项Meta分析中，被纳入的部分文献中患者的基线NIHSS评分>5分、起病至用药时间>4.5 h，这些不具有可比性的基础特征均可能是导致该篇研究得出轻型卒中不能从静脉溶栓中获益这一结论的潜在因素。

本研究结果显示，轻型卒中患者行rt-PA溶栓治疗后3～6个月的功能结局要明显好于非溶栓组。尽管纳入的研究之间存在着中度的异质性，但亚组分析后发现地区是引起异质性的主要因素，这可能跟不同地区人群的种族不同从而导致脑血管病相关的基因多态性不同有关。如去掉Huisa等[6]的研究，异质性就会显著减低。许多临床学者认为，轻型卒中患者不应该进行静脉溶栓治疗，一是“症状太轻而不用治疗”，二是考虑到sICH的风险。然而，需要注意的是，目前有高达三成的轻型卒中患者的功能预后不良[26-29]。曾有调查者发现，大约30%的轻型卒中患者不能出院或者治疗后3个月仍遗留有功能性残疾(mRS≥2分)[30-33]。 因此，rt-PA静脉溶栓在医治轻型卒中患者中的作用不应该被低估，更不应该被禁止。

目前出血风险也是轻型卒中患者不被采取静脉溶栓治疗的主要因素之一。静脉溶栓患者出现sICH的风险是与基线NIHSS评分呈正相关的[34-35]，所以轻型卒中患者行静脉溶栓治疗后出现sICH的风险与基线NIHSS评分较高的患者(NIHSS>5分)相比应该是较低的。据报道，轻型卒中患者行rt-PA静脉溶栓治疗后出现sICH的概率是0%～3.7%，明显低于急性缺血性脑卒中患者的总体概率[36-38]。本研究中，溶栓组内2.0%的患者出现了sICH，而非溶栓组无患者出现sICH；但溶栓组患者的病死率与非溶栓组相比并没有显著差异。此研究结果表明，对于轻型卒中患者，静脉溶栓增大了溶栓后出现sICH并发症的风险，但该风险总体上是低的，而且溶栓治疗并不会对患者的病死率造成负面的影响，这与之前研究得出的结论是类似的[4-5]。然而也有研究表明，静脉溶栓治疗并不增加轻型卒中患者的出血转化风险及sICH风险[17,39-40]。但这些研究的样本量较少，且均为单中心研究。仍需要更多大样本、多中心、随机对照试验能为轻型卒中患者溶栓治疗的安全性提供更多的循证医学依据。

2019年的EXTEND研究共纳入了225例经CT灌注或者MRI灌注成像筛选存在缺血半暗带的发病4.5～9 h或者醒后卒中的患者(基线NIHSS评分4～26分)，旨在探究静脉溶栓的时间窗是否可通过多模影像学评估而延长。研究结果显示，113例rt-PA静脉溶栓患者中有40例(35.4%)的功能结局是良好的，而在112例对照组中只有33例(29.5%)患者出现了良好功能结局，二者之间的差异具有显著统计学意义(调整后的RR=1.44，95%CI:1.01～2.06，P=0.04)。rt-PA静脉溶栓组sICH的发生率是6.2%，而对照组的是0.9%(P=0.05)。对于病死率，rt-PA静脉溶栓组的是11.1%，而对照组的是9.5%，该差异无统计学意义(P=0.77)。这表明，在多模影像学的指导下，rt-PA静脉溶栓显著改善了发病4.5～9 h或者醒后卒中患者的临床功能结局，也增加了sICH的发生率[41]。WAKE-UP是一项随机对照临床试验，目的就是为了探究发病时间未知但DWI-Flair不匹配的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗的有效性和安全性[42]。该研究纳入了 503 例患者，入组患者的基线NIHSS评分范围是4～9分，平均NIHSS评分是6分。其中254例被分配至rt-PA静脉溶栓组，另外 249 例被分配至安慰剂对照组。研究结果显示，溶栓组患者良好预后(90 d时mRS 0～1分)的比例为 53.3%，对照组为41.8%，而且二者之间的差异具有显著统计学意义(OR=1.61，95%CI：1.09～2.36，P=0.02)。然而静脉溶栓组90 d时的病死率增加(4.1% vs. 1.2%，P=0.07)，脑实质出血的发生率也显著增加(4.0% vs. 0.4%，P=0.03)。这表明此类急性缺血性卒中患者行静脉溶栓治疗是有效的。虽然与安慰剂组相比，溶栓组脑实质出血的发生率和病死率也更高，但两组之间的病死率差异并无统计学意义。

上述两大研究所纳入的研究对象均不乏NIHSS 4～5分的轻型卒中的患者。这说明，对于小卒中而言，不应一味地只强调溶栓时间窗的重要性，也应该重视组织窗。不管是在时间窗内安全有效地行rt-PA静脉溶栓，还是通过“组织窗”精准筛选后对超时间窗的患者行静脉溶栓治疗，都将使更多的轻型卒中患者从静脉溶栓中获益，其意义将无比重大深远。

综上所述，轻型卒中患者能从rt-PA静脉溶栓中获益。虽然静脉溶栓增加了sICH的风险，但总体来说风险是低的，而且不影响病死率。因此，rt-PA静脉溶栓治疗轻型卒中患者是有效且安全的。但本研究由于总体样本数较少，未对患者的TOAST 分型、梗死部位等信息进行亚组分析，且所纳入研究未按照患者的基线NIHSS评分是否小于3分来进一步分组探究，这些均可能会对研究结果有一定的影响。这当然还需要在将来的临床实践中不断总结经验，并针对溶栓病例进行大样本高质量的随机对照研究加以证实。