迷走神经刺激术对儿童癫痫性脑病癫痫发作的疗效分析

张桐，汤继宏，李岩，张兵兵

癫痫性脑病包含一组疾病，这组疾病的共同特征表现为慢性脑神经功能减退，而造成这种功能减退的病因中，癫痫的临床发作或癫痫性电发作占主导地位。癫痫性脑病大多对抗癫痫药物反应差，属于药物难治性癫痫。迷走神经刺激术(VNS)是通过间歇性的微弱脉冲电刺激迷走神经达到治疗癫痫的目的。VNS治疗儿童癫痫综合征的文献报道病例数不多，长期随访研究报道也少见[1]，尤其是VNS对治疗儿童癫痫性脑病的远期随访研究，国内尚未见报道。

本研究通过分析癫痫性脑病患儿接受VNS治疗后的临床疗效及其不良反应等远期随访1至2年的数据，了解VNS对癫痫性脑病患儿的癫痫发作情况、语言能力、运动能力、注意力、认知能力及不良反应等的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 纳入标准：(1)符合Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Dravet综合征或Doose综合征诊断标准[2-3]；(2)能耐受VNS治疗至少12个月；(3)除癫痫性脑病外，无其他疾病；(4)每月平均有大于4次的癫痫发作。排除标准：(1)家长不能完成癫痫日记的准确记录；(2)不能配合并完成随访相关的检查；(3)VNS治疗后又使用生酮饮食、癫痫外科切除术等其他干预治疗。

1.2 方法

1.2.1 术前基线信息采集 根据住院资料获得：(1)患儿一般情况：姓名、性别、年龄、起病年龄、VNS植入年龄、个人史、既往史；(2)术前病情概况：癫痫发作类型、癫痫综合征类型、癫痫发作频率(次/月)；(3)药物使用情况：既往使用及目前服用药物名称、剂量、不良反应等；(4)视频EEG结果；(5)头颅影像学检查结果。

1.2.2 随访方法 神经内科门诊随访、电话询问随访。VNS开机后2周时首次随访，治疗3个月第2次随访，之后每间隔3个月随访1次，1年后每间隔6个月随访1次。随访内容包括VNS治疗后癫痫发作频率(次/月)等。随访时间最短12个月，随访时间内抗癫痫药物治疗不变。指导家长识别癫痫发作类型并督促患儿家长详细记录癫痫日记。

1.2.3 疗效评价指标 按如下标准判断疗效，发作频率减少率=(基线发作频率-随访时的发作频率)/基线发作频率；有效率=(发作频率减少率≥50%的病例数)/总病例数；发作程度评价主要为发作持续时间。

1.2.4 统计学方法 以Microsoft Excel软件建立数据库，分析患儿基线资料与不同随访时间的发作减少率、有效率等。数据分析采用SPSS 25.0统计软件进行分析，对VNS治疗不同组间率的比较应用χ2检验，对VNS治疗前后癫痫发作时间的变化，治疗前后发作频率的比较应用配对t检验，对根据条件分组后相关数据差异对比应用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例资料收集结果 2016 年10月至2018 年8月苏州大学附属儿童医院完成了VNS治疗难治性癫痫18例，其中15例为癫痫性脑病患儿。15例入组患儿年龄5～11岁，平均(7.3±1.76)岁；其中男7例，女8例；LGS患儿8例，Dravet综合征患儿4例，Doose综合征患儿3例；患儿的癫痫病程1～9年，平均(5.46±2.19)年；抗癫痫药物保留种类2～4种，平均(3.0±0.6)种；既往使用抗癫痫药物种类平均(5.6±1.1)种。15例均随访成功。VNS植入术后3～4周开机，起始参数电流0.25 mA，脉宽 250 μs，频率30 Hz，占空比30 s/5 min，磁铁模式电流高0.25 mA，脉宽500 μs，频率60 Hz。每2周加电流0.25 mA，达到目标电流量1.5 mA均能良好耐受，之后根据情况调整脉宽及占空比。有2例发作频繁的患儿占空比调整为30 s/3 min，其他患儿占空比30 s/5 min不变。详细基线资料见表1。

表1 接受VNS治疗前的基线资料患儿性别癫痫性脑病类型起病年龄(月)病程(年)发作类型(主要/次要)平均发作频率(次/月)发作时间>5 min的频率(次/月)1女LGS266AA/MC/GTCS45042女LGS288TO/MC/GTCS60023男LGS25AA/TO/MC40024男WEST-LGS83MC/AA/TO24015女WEST-LGS76TO/MC/GTCS20036男WSET-LGS84AA/MC/TO30027女WEST-LGS109TO/GTCS/AT15018女WEST-LGS97AA/TO/MC12059男Dravet综合征105PS/GTCS16410男Dravet综合征88AA/MC/GTCS150511女Dravet综合征116PS/GTCS/MC6112男Dravet综合征103AA/PS/MC45213女Doose综合征257MC/AT/GTCS60014男Doose综合征324AT/MC/GTCS90015女Doose综合征501MC/AT/GTCS451 注:WEST-LGS:发病为West综合征转型演变为LGS;AA:不典型失神发作; TO:强直发作; MC:肌阵挛发作; AT:失张力发作; PS:局灶性发作; GTCS:全面性强直-阵挛发作

2.2 VNS治疗癫痫性脑病的发作减少率分析 见表2。本研究在VNS治疗后的不同随访时间对患儿的发作频率进行统计分析，平均发作减少率在治疗2周时为7.80%，3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月时分别为31.81%、42.78%、50.58%、59.39%、63.89%、62.55%，结果均高于治疗2周时的平均发作减少率，且差异有统计学意义(均P<0.05) ，提示随着治疗时间的延长，VNS的参数调整稳定后，可以明显减少癫痫发作的次数。对入组的三种癫痫性脑病患儿的发作减少率进行统计分析，三种癫痫性脑病在VNS治疗3 个月、6 个月、9 个月、12 个月、18个月、24个月时的发作减少率与治疗2周时比较明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)，提示VNS对不同类型癫痫性脑病均可以减少癫痫发作，由于15例患儿的最短随访时间为12个月，比较随访12个月时VNS治疗LGS的发作减少率(60.83%)略高于Dravet综合征(59.38%)及Doose综合征(55.56%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示VNS治疗不同类型癫痫性脑病减少癫痫发作的效果无明显差异。

表2 VNS治疗不同类型癫痫性脑病的发作减少率随访时间总平均减少率(%)LGS(%)Dravet综合征(%)Doose综合征(%)2周7.806.7711.565.933个月31.81△34.58△25.14△33.33△6个月42.78△43.54△39.31△45.37△9个月50.58△50.56△51.77△49.07△12个月59.39△60.83△59.38△55.56△18个月63.89△63.44△63.70△66.67△24个月62.55△61.53△64.58△- 注:与2周时比较△P<0.05;-:未达到随访时间,不作统计

2.3 VNS治疗癫痫性脑病的有效率分析 见表3。在VNS治疗后的不同随访时间统计VNS对癫痫发作的有效率，治疗2周时未见发作减少率≥50%的患儿。发作减少率≥50%的患儿占全部患儿的比例在随访时间3 个月、6 个月、9个月、12个月、18个月、24个月时分别为20.00%、46.67%、53.33%、66.67%、77.78%、66.67%，结果均明显高于治疗2周时的有效率，提示VNS对大部分(>65%)的癫痫性脑病治疗有效。对入组的三种癫痫性脑病患儿的治疗有效率进行统计分析，提示VNS对不同类型癫痫性脑病的平均有效率大于60%，由于15例患儿的最短随访时间为12个月，对比分析随访12个月时VNS治疗Dravet综合征的有效率(75.00%)高于Doose综合征(66.67%)及LGS(62.50%)，但差异无统计学意义(均P>0.05)，提示VNS治疗不同类型癫痫性脑病的有效率无明显差异。

表3 VNS治疗不同类型癫痫性脑病的平均有效率随访时间总有效率(%)LGS(%)Dravet综合征(%)Doose综合征(%)2周00003个月20.0037.50006个月46.6737.5050.0066.679个月53.3350.0050.0066.6712个月66.6762.5075.0066.6718个月77.78---24个月66.67--- 注:-:该组病例未完全达到随访时间,样本量少,不作统计

2.4 VNS治疗癫痫性脑病不同癫痫发作类型的有效性 本研究有7例患儿的癫痫发作减少率大于70%，这7例患儿的主要发作类型为肌阵挛发作(7/7)，不典型失神发作(6/7)，强直发作(4/7)。其中1例患儿治疗后不典型失神发作消失，2例Doose综合征的患儿跌倒次数由VNS治疗前的2～3次/d，减少为0.5～1次/d。提示VNS治疗癫痫性脑病患儿的肌阵挛发作、不典型失神发作及强直发作比其他癫痫发作类型效果更明显。

2.5 VNS植入时癫痫病程长短对其治疗效果的影响分析 以VNS植入时癫痫病程≤5年与癫痫病程>5年对病例进行分组，并分组统计VNS治疗后随访6个月、12个月时的有效率进行对比分析，结果表明，VNS植入时癫痫病程≤5年组的平均有效率明显高于植入时癫痫病程>5年组的平均有效率(P<0.05)，提示对癫痫性脑病患儿VNS植入时癫痫病程短比植入时癫痫病程长的治疗效果好。

2.6 VNS在治疗癫痫性脑病中的不良反应 入组的15例患儿接受手术植入VNS装置耐受性良好，术后无明显并发症，开机顺利。在增加刺激参数的阶段，12例(80%)患儿出现咳嗽，5例(33%)出现声音嘶哑，6例(40%)会有一过性哭闹。这些不良反应在刺激调整后1～2 d内消失。在这组患儿中没有观察到其他明显的不良反应。

3 讨 论

1994年VNS被欧洲批准用于局灶性或全面性发作的难治性癫痫，1997年VNS被美国FDA批准用于年龄12岁以上的难治性局灶性癫痫发作，2008年VNS被中国食品药品监督管理局批准用于局灶性或全面性发作的难治性癫痫。VNS刺激器植入位置一般选择在左侧胸部皮下，通过刺激电极连接左侧迷走神经主干，开机后在设定的时间间隔下发出脉冲电流刺激迷走神经[4-5]。

癫痫性脑病这组疾病，其癫痫性活动本身(包括发作期或发作间期)对认知和行为功能造成的损害，超出了仅从病因学基础对患儿造成的损害，癫痫性脑病最重要的治疗原则之一就是控制癫痫发作，治疗仍以抗癫痫药物治疗为主。神经调控技术作为重要的癫痫治疗手段之一，已经有很多文献报道VNS治疗癫痫尤其是难治性癫痫的有效性和安全性。You等[6]报道VNS治疗LGS的疗效和胼胝体切开术的疗效相当；Dibué-Adjei等[7]报道了VNS治疗Dravet综合征的有效性。VNS治疗儿童癫痫在国内逐渐开展[8]，但VNS对治疗儿童癫痫性脑病的远期随访研究国内尚未见报道。本研究随访了15例癫痫性脑病患儿接受VNS治疗1～2年，并对结果进行总结分析，讨论如下。

本研究15例癫痫性脑病的患儿经过VNS治疗1年后的平均发作减少率为60%左右，没有病例达到无发作，这与de Herdt等[9]和方铁等[8]报道VNS治疗难治性癫痫的发作减少率接近。因为癫痫性脑病大多为难治性癫痫，且癫痫性脑病患儿多发育落后明显，脑损伤较重[10]，Englot等[11]认为VNS治疗达到无发作的病例多为发育正常的癫痫患儿，所以癫痫性脑病患儿接受VNS治疗达到无发作的可能性很小。对于不同类型的癫痫性脑病，本研究中VNS治疗达1年时LGS的发作减少率略高于Dravet综合征及Doose综合征，但差异不显著。Cersósimo 等[12]提出LGS为VNS治疗的最佳适应证，与本研究结果不符，可能由于本研究样本量受限，尤其是Dravet综合征、Doose综合征的病例数少有关，这个结论还需更大样本量的研究来证实。

入组的病例平均有3种及以上的发作类型，主要的发作类型包括不典型失神发作、肌阵挛发作、失张力发作、强直发作等，由于癫痫日记记录者不能区分出每种发作类型，强直发作、肌阵挛发作和失张力发作均可以表现为跌倒，难以区分，强直发作也很容易继发为全面性强直-阵挛发作，所以本研究未针对不同发作类型的减少率作统计分析。但是根据随访1年时发作减少率超过70%的7例进行分析，主要发作类型为肌阵挛发作、不典型失神发作和强直发作，其中有2例Doose综合征的病例跌倒次数明显减少，由每天数次减少为数天每次，1例不典型失神发作基本消失。方铁等[8]研究认为对VNS的反应性最好的发作类型为失张力发作，强直发作次之。Cukiert等[13]研究认为对VNS治疗反应性最好的典型发作类型为不典型失神发作、全面性强直-阵挛发作及肌阵挛发作。综合以上两项研究结论与本研究结果认为，在癫痫性脑病患儿的癫痫发作类型中，以不典型失神发作和肌阵挛发作、失张力发作、强直发作对VNS治疗的反应性较好。

在VNS治疗癫痫性脑病时间累积效应方面，本研究随访时间延长到2年时，癫痫性脑病的平均发作频率明显减少，统计学分析差异显著，至于癫痫发作减少的原因还需要排除是源于患者自身恢复或是病情的自然波动，而非VNS治疗效果。入组的15例患儿平均癫痫病程(5.46±2.19)年，平均使用过抗癫痫药物(5.6±1.1)种，并且癫痫性脑病多有年龄依赖性，LGS、Dravet综合征、Doose综合征随着年龄增加无自然恢复趋势。VNS效果还需考虑电流参数的调整带来的影响。本组结果随访时间6～12个月时，刺激参数基本无变化，但随着治疗时间延长，发作频率仍减少，且差异有统计学意义。综上说明VNS对癫痫性脑病患儿的治疗有时间积累效应。已有多项研究认为VNS的疗效有明显的时间积累效应[14-15]。这种现象的发生机制不明确，可能的机制是VNS长期治疗后双侧丘脑突触活性的增加，脑内抑制性神经递质水平升高，兴奋性神经递质水平降低[16]。

在VNS治疗癫痫性脑病的有效率方面，本研究结果表明VNS治疗癫痫性脑病有效，能使66%～77%的癫痫性脑病患儿发作减少一半以上。de Herdt等[9]报道VNS治疗难治性癫痫的有效率达59%。Morris等[17]研究认为VNS治疗儿童难治性癫痫的有效率为55%。还有很多研究认为VNS治疗癫痫性脑病的有效率更高。Cersósimo等[18]研究表明VNS治疗达1年时，对癫痫性脑病包括LGS、Dravet综合征、Doose综合征的平均有效率为75%。方铁等[8]研究表明VNS治疗达1年时，对癫痫性脑病的平均有效率为70%，对West综合征的有效率高达83.33%。这两个研究结果与本研究的有效率66%～77%基本一致，可得出癫痫性脑病比其他的难治性癫痫更适合VNS的治疗，有效率更高的结论。很多研究结论也支持这个观点，即LGS、Dravet综合征、West综合征、Doose综合征等癫痫性脑病均是VNS治疗的适应证[14,19]。本研究中对于不同类型的癫痫性脑病，VNS治疗达1年时Dravet综合征的有效率高于Doose综合征及LGS，但差异不显著，与Cersósimo 等[12]提出LGS为VNS治疗的最佳适应证不符，可能由于本研究样本量受限，尤其是Dravet综合征、Doose综合征的病例数少有关，这个结论还需更大样本量的研究来证实。

对于影响VNS疗效的因素分析，有几项研究认为癫痫病程越长并不预示VNS治疗的效果越差[20-21]，但Colicchio等[22]、Wang等[23]、Arya等[24]三项研究均认为，决定VNS治疗效果的一个重要因素为VNS植入时癫痫病程的长短，病程短往往提示预后好。本研究中癫痫病程≤5年组的有效率显著高于癫痫病程>5年组的有效率，结合之前文献报道结论推断，癫痫性脑病患儿的癫痫病程短可能是预示VNS治疗效果良好的一个因素，原因可能如下：(1)VNS治疗一段时间后，癫痫患儿的神经网络会发生良性的持久的改变，而这种改变发生越早，效果越好[21]；(2)儿童3～6岁是生长发育的重要时期，长时间的癫痫发作会对中枢神经产生不可逆的损害，所以早期干预会产生更好的效果[24]。

VNS是治疗儿童癫痫性脑病安全有效的手段，可减少癫痫性脑病患儿癫痫发作频率，对不同癫痫发作类型改善最显著的为不典型失神发作和跌倒发作(肌阵挛发作、失张力发作、强直发作)，有时间积累效应，即治疗时间越长，癫痫发作控制效果越好。