氯吡格雷抑制尿毒症患者血小板聚集的效果△

刘 力，何 坤，王志权，朱启明，马志强

（1.解放军161医院心内科，武汉430000；2.解放军161医院医务处，武汉430000）

·论 著·

氯吡格雷抑制尿毒症患者血小板聚集的效果△

刘 力1，何 坤2，王志权1，朱启明1，马志强1

（1.解放军161医院心内科，武汉430000；2.解放军161医院医务处，武汉430000）

目的 研究尿毒症维持血液透析患者在服用氯吡格雷后能否达到有效的抗血小板作用，为尿毒症维持血液透析合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者抗血小板的规范化治疗提供理论依据。方法 选取2014年1月至2015年12月在解放军161医院进行维持血液透析的尿毒症同时罹患冠心病的患者127例作为实验组，男71例，女56例，年龄（67±10）岁；同时选取肾脏功能正常并罹患冠心病的患者95例作为对照组，男64例，女31例，年龄（65±12）岁。两组均服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d＞4周。采用血栓弹力图检测外周血中血栓最大弹力度（maximum amplitude，MA）值和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体抑制率，以此判断药物抑制血小板聚集的作用。结果 尿毒症维持血液透析组MA值较对照组偏高，且差异具有统计学意义［（62±6）mm vs.（53±5）mm，P＜0.01］；而尿毒症维持血液透析组ADP受体抑制率较对照组偏低，且差异具有统计学意义（51.4%±17.2%vs.60.1%±16.1%，P＜0.01）。结论 与单纯冠心病患者相比，尿毒症维持血液透析合并冠心病患者氯吡格雷对血小板抑制率降低，药物敏感性降低，可能无法达到期望中的抗血小板作用。

冠状动脉疾病；尿毒症；氯吡格雷；血栓弹力图

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和尿毒症是严重危害人类生命健康的疾病，在我国发病率均呈快速上升趋势。尿毒症患者由于种种原因，更易罹患冠心病，冠心病的发病率及病死率在尿毒症患者中显著高于普通人群的3倍以上，而且其具有致残率高、复发率高、并发症多等特点，因此，冠心病严重威胁着尿毒症患者的生命健康。冠心病患者药物治疗的基础是规范的抗血小板治疗，尤其在急性冠状动脉综合征和冠状动脉支架植入术后，指南推荐需规律服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物。然而，对于尿毒症患者罹患冠心病时如何使用氯吡格雷仍存在争议，目前缺乏规范的治疗方案指南推荐。尿毒症患者服用氯吡格雷能否达到有效的抗血小板效果目前并不十分明确，本研究通过选择尿毒症维持血液透析同时罹患冠心病并规律服用阿司匹林和氯吡格雷的患者为实验对象，使用血栓弹力图（thrombelastography，TEG）检测血栓最大弹力度（maximum amplitude，MA）与血小板二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体抑制率，探讨氯吡格雷能否在尿毒症维持血液透析患者中达到有效的抗血小板作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料

研究对象：选取2014年1月至2015年12月解放军161医院心内科及血液透析中心，年龄30～90岁尿毒症维持血液透析同时罹患冠心病的患者127例入选实验组。选取30～90岁肾脏功能正常并罹患冠心病的患者95例作为对照组。患者均签署知情同意书，愿意而且能够接受规定的治疗及实验室检查。纳入标准是临床诊断为尿毒症同时罹患冠心病患者并满足下列条件：（1）服用抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d＞4周以上；（2）病情稳定且透析龄＞6个月，尿毒症维持血液透析组患者每周透析3次，4 h/次，血管通路为动静脉内瘘。排除标准：新发脑血管意外、恶性肿瘤、急性出血，近期使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。

1.2 收集资料、标本采集和血小板功能指标检测

（1）一般情况：调查患者一般情况包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病、原发性高血压（高血压）、心脑血管疾病。（2）标本采集和生化指标检测：所有调查对象晨起空腹抽血，检测外周血的血常规、血脂、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、空腹血糖（FBG）。（3）标本采集和血小板功能指标检测：患者于血液透析前日早上空腹采集柠檬酸钠和肝素抗凝全血10 mL，采集后2 h内检测TEG，应用美国Haemoscope公司生产的TEG-5000血栓弹力图仪，通过测定血块凝集力的强弱生成曲线来判断血小板聚集功能，血块凝集力用凝集曲线的MA值，同时测量ADP诱导下的血小板抑制率。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学处理。计量资料以（±s）表示（先经正态性检验），两组均数比较用两个独立样本t检验。计数资料应用［n（%）］表示，两组比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况及生化指标比较

两组在年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高血压患者比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total choles⁃terol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipo⁃protein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；尿毒症维持血液透析组CRP浓度比对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.01）；见表1和表2。

表1 维持血液透析组与对照组计量资料比较 ［±s］

表1 维持血液透析组与对照组计量资料比较 ［±s］

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2.2 两组血栓最大弹力度与血小板二磷酸腺苷受体抑制率比较

采用TEG检测来比较尿毒症维持血液透析组与对照组的MA值与ADP受体抑制率，结果显示尿毒症维持血液透析组MA值较对照组偏高，且差异具有统计学意义［（62±6）mm vs.（53±5）mm，P＜0.01］；而尿毒症维持血液透析组ADP受体抑制率较对照组偏低，且差异具有统计学意义（51.4%±17.2%vs.60.1%±16.1%，P ＜0.01），见图1。

表2 两组计数资料比较 ［n（%）］

图1 维持血液透析组与对照组的MA值（A）与ADP受体抑制率（B）比较图（横杠分别代表十分位数、四分位数及中位数；P值已显示）

3 讨论

冠心病是严重危害人类生命健康的疾病之一，其在我国发病率呈快速上升趋势，具有发病率高、致残率高、复发率高、病死率高、并发症多等特点。同时，随着高血压、糖尿病等发病人数的增加，罹患尿毒症的患者数量也在逐年增长，初步调查结果显示，40岁以上人群慢性肾功能不全的患病率约为8%～9%，其中需要维持血液透析患者人数占其中大约1%～10%。而尿毒症维持血液透析患者由于伴发脂蛋白代谢异常、促使氧化LDL-C生成增加等原因，更易罹患冠心病，冠心病的发病率及病死率在尿毒症维持血液透析患者中显著高于普通人群［1］。

冠心病药物治疗的基础为规范的抗血小板治疗，尤其在急性冠状动脉综合征和冠状动脉支架植入术后，指南推荐需规律服用阿司匹林和氯吡格雷双联药物抑制血小板作用［2］。规范应用抗血小板药物可以减少四分之一主要心血管事件的发生［3］，尤其在经皮冠状动脉介入治疗后应用双联抗血小板治疗是减少严重主要心血管事件的重要保障［4］。然而，由于尿毒症维持血液透析患者更容易形成血栓［5］，并且有更高的出血风险［6］，大多数研究把尿毒症维持血液透析患者罹患冠心病时使用抗血小板药物治疗排除在外［7］。由于缺乏足够循证医学证据，导致对于尿毒症维持血液透析患者在罹患冠心病时如何规范使用抗血小板药物，仍然缺乏统一、规范及完善的治疗方案指南推荐［8］。因此，通过临床研究，检测尿毒症维持血液透析患者使用氯吡格雷的有效性，就可以对尿毒症维持血液透析患者规范使用氯吡格雷提供理论依据，必定能推进尿毒症患者的抗血小板研究，这对于尿毒症维持血液透析罹患冠心病患者来说显得尤为重要［9］。

本研究通过选择尿毒症维持血液透析同时罹患冠心病并规律服用阿司匹林和氯吡格雷的患者为实验对象，利用TEG检测MA值与ADP受体抑制率，评估尿毒症患者服用氯吡格雷是否能达到与肾脏功能正常患者相同的抗血小板效果，结果显示尿毒症维持血液透析组MA值较对照组偏高，而ADP受体抑制率较对照组偏低，差异均具有统计学意义（P＜0.01）。MA值为描记TEG图上的最大振幅，代表最大切就力系数，反映了血样中正在形成的血凝块的最大强度以及血凝块形成的稳定性，其正常值为50～70 mm［10］，MA值越大提示血小板活性可能越大。本研究中，尿毒症维持血液透析组MA值较对照组MA值偏高，差异具有统计学意义（P＜0.01），这表明尿毒症维持血液透析组血小板活性高于对照组。临床上经常通过TEG检测ADP抑制率评估氯吡格雷的反应性，进而评估氯吡格雷抗血小板聚集的治疗效果，ADP抑制率越低提示血小板活性可能越大。在本研究中，尿毒症维持血液透析患者ADP受体抑制率较对照组偏低，差异具有统计学意义（P＜0.01），这表明尿毒症维持血液透析组较对照组氯吡格雷抑制血小板活性能力较差，其血小板活性高于对照组。综上所述，本研究表明尿毒症维持血液透析患者在服用常规量氯吡格雷时，其抗血小板效果可能较对照组患者差，不能达到对照组相同的抗血小板效果。

氯吡格雷作为一种针对血小板聚集P2Y12抑制剂［11］，被广泛应用于冠心病患者，而当患者同时患有其他疾病，如慢性肾功能不全、糖尿病等，其抗血小板效果可能会受到影响。最近的一些研究表明，使用氯吡格雷的慢性肾功能不全患者可能表现出一种较低的血小板抑制反应［12］。一项随机前瞻性实验指出，当给予75 mg氯吡格雷治疗时，慢性肾功能不全患者与肾脏功能正常者相比，血小板反应更高［13］。CREDO和CHARISMA两项实验认为肾脏功能可能会对氯吡格雷的临床治疗效果产生影响，实验证明在使用氯吡格雷治疗的慢性肾功能不全患者效果比肾功能正常的患者要差［14-15］。而本实验主要研究氯吡格雷在尿毒症维持血液透析患者中的作用效果，结果表明氯吡格雷在尿毒症维持血液透析患者中的抗血小板效果可能较对照组患者差。以上结论均提示慢性肾功能不全患者在使用氯吡格雷时可能有较高的血小板反应，这或许能部分解释发生在慢性肾功能不全患者身上各种缺血性综合征不断增加的发生率，也说明了氯吡格雷对于慢性肾功能不全患者的益处或许存在局限性。

在临床上，TEG是针对血小板功能及出凝血状态的一种常用检测手段。从本实验中，我们可以推断，对于尿毒症维持血液透析并罹患冠心病的患者来说，TEG或许可以作为一种检测手段用来判断抗血小板是否达到应有的效果。当TEG结果表现为ADP受体抑制率没有达到标准水平时，提示氯吡格雷抗血小板强度不够，或许可以通过在安全范围内增加药物剂量或改用新型抗血小板药物（如替格瑞洛）等途径，达到更有效的抗血小板效果，从而减少尿毒症维持血液透析患者缺血事件的发生。由于条件有限，本实验还有许多局限性，首先，一些新的检测方法，如Verify Now法，逐渐被应用于临床来检测使用氯吡格雷后的ADP抑制率，以后我们也将应用更多的方法来检测尿毒症维持血液透析患者的ADP抑制率；同时，一些新型抗血小板药物目前在临床上还未普遍使用，今后的方向将着眼于研究新型药物的抗血小板效果。

［1］ BEST P J，LENNON R，TING H H，et al.The impact of renal insuficiency on clinical outcomes in patients undergoing percuta⁃neous coronary interventions［J］.J Am Coll Cardiol，2002，39（7）：1113-1119.

［2］ SMITH S C Jr，FELDMAN T E，HIRSHFELD J W Jr，et al.ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coro⁃nary intervention：a report of the American College of Cardiolo⁃gy/American Heart Association Task Force on Practice Guide⁃lines（ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention）［J］.Circu⁃lation，2006，113（7）：e166-e286.

［3］ Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet thera⁃py--III：Reduction in venous thrombosis and pulmonary embo⁃lism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical pa⁃tients.Antiplatelet Trialists'Collaboration［J］.BMJ，1994，308（6923）：235-346.

［4］ BERTRAND M E，RUPPRECHT H J，URBAN P，et al.Dou⁃ble-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopi⁃dine in combination with aspirin after coronary stenting：the clopidogrel aspirin stent international cooperative study（CLAS⁃SICS）［J］.Circulation，2000，102（6）：624-629.

［5］ WATTANAKIT K，CUSHMAN M，STEHMAN-BREEN C，et al.Chronic kidney disease increases risk for venous thromboem⁃bolism［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19（1）：135-140.

［6］ MEZZANO D，TAGLE R，PANES O，et al.Hemostatic disor⁃der of uremia：the platelet defect，main determinant of the pro⁃longed bleeding time，is correlated with indices of activation of coagulation and fibrinolysis［J］.Thromb Haemost，1996，76（3）：312-321.

［7］ ANDERSON J L，ADAMS C D，ANTMAN E M，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unsta⁃ble angina/non ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines（Writing Committee to Re⁃vise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction）：de⁃veloped in collaboration with the American College of Emergen⁃cy Physicians，the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and the Society of Thoracic Surgeons：endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medi⁃cine［J］.Circulation，2007，116（7）：e148-e304.

［8］ CHARYTAN D，KUNTZ R E.The exclusion of patients with chronic kidney disease from clinical trials in coronary artery dis⁃ease［J］.Kidney Int，2006，70（11）：2021-2030.

［9］ BASRA S S，TSAI P，LAKKIS N M.Safety and efficacy of an⁃tiplatelet and antithrombotic therapy in acute coronary syn⁃drome patients with chronic kidney disease［J］.J Am Coll Car⁃diol，2011，58（22）：2263-2269.

［10］曾艳芳，杜会山，谈晓牧，等.无症状性脑梗死患者血栓弹力图的特点［J］.中国老年病学杂志，2013，33（2）：313-315.

［11］ SAVI P，HERBERT J M.Clopidogrel and ticlopidine：P2Y12 Adenosine diphosphate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis［J］.Semin Thromb Hemost，2005，31（2）：174-183.

［12］ CUISSET T，FRERE C，MORO P J，et al.Lack of effect of chronic kidney disease on clopidogrel response with high load⁃ing and maintenance doses of clopidogrel after Acute Coronary Syndrome［J］.Thromb Res，2010，126（5）：e400-e402.

［13］ PARK S H，KIM W，PARK C S，et al.A comparison of clopi⁃dogrel responsiveness in patients with versus without chronic re⁃nal failure［J］.Am J Cardiol，2009，104（9）：1292-1295.

［14］ BEST P J，STEINHUBL S R，BERGER P B，et al.CREDO Investigators.The efficacy and safety of short-and long-term du⁃al antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronic kidney disease：results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation（CREDO）trial［J］.Am Heart J，2008，155（4）：687-693.

［15］ DASGUPTA A，STEINHUBL S R，BHATT D L，et al.Clini⁃cal outcomes of patients with diabetic nephropathy randomized to clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone（a post hoc anal⁃ysis of the clopidogrel for high atherothrombotic risk and isch⁃emic stabilization，management，and avoidance［CHARISMA］trial）［J］.Am J Cardiol，2009，103（10）：1359-1363.

Effect of clopidogrel inhibiting platelet aggregation in patients with uremia

LIU Li1，HE Kun2，WANG Zhi-quan1，ZHU Qi-ming1，MA Zhi-qiang1
（1.Department of Cardiology，PLA 161 Hospital，Wuhan 430000，China；2.Medical Services Section，PLA 161 Hospital，Wuhan 430000，China）

ObjectivesTo discuss the effect of clopidogrel inhibiting platelet aggregation in patients with uremia，and to provide theory basis of the standardization of antiplatelet therapy for patients with uremia and coronary heart disease（CHD）.MethodsTotally 127 patients（71 men and 6 women）undergong maintenance hemodialysis complicated with uremia and CHD between January 2014 and December 2015 were selected as experimental group.As control，we selected 95 patients with CHD and normal renal function.All these patients took aspirin（100 mg/d）and clopidogrel（75 mg/d）for more than 4 weeks.Maximal amplitude（MA）was measured in the original blood sample by thrombelas⁃tography（TEG）and adenosine diphosphate（ADP）receptor inhibition rate was calculated to evaluate the effect of drugs for inhibiting platelet aggregation.ResultsMA level in uremia group was significantly higher than that in control group［（62±6）mm vs.（53±5）mm，P＜0.01］，and ADP receptor inhibition rate in uremia group was significantly low⁃er than that in control group（51.4%±17.2%vs.60.1%±16.1%，P ＜0.01）.ConclusionsCompared to the patients with CHD，platelet inhibition rate induced by clopidogrel is decreased in patients undergone maintenance hemodialysis complicated with uremia and CHD，it indicates that the drug sensitivety decreases and antiplatelet effect could not reach the expectation value.

coronary heart disease；uremia；clopidogrel；thrombelastography

R541.4

A

1007-9688（2017）05-0558-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.14

2013年全军医学科技青年培育项目-慢性肾功能不全合并急性冠脉综合症患者抗血小板治疗方案的研究（项目编号：13QNP196）。

刘力（1980-），男，主治医师，研究方向为肾功能不全患者抗血小板治疗方案。

马志强，E-mail：8033672@qq.com

2016-06-30）