迷迭香酸药理作用的研究进展

曹 雯 ，张文娟 ，潘金凤 ，莫 凯

（1.广西国际壮医医院，广西 南宁 530200；2.南宁市第一人民医院，广西 南宁 530022）

迷迭香酸（rosmarinic acid，RA）是一种多酚酸，化学名为 R（t）2-［3-（3，4-二羟基苯基）-1-氧代-2-丙烯基］氧基-3，4-二羟基苯丙酸，广泛分布于唇形科、紫草科、葫芦科等植物中［1］，是多种药材和中成药的主要成分，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多方面药理学活性。本文通过检索近年来国内外有关迷迭香酸药理活性研究的相关文献，对其药理作用进行综述。

1 抗氧化作用

迷迭香酸具有较强的抗氧化和清除体内自由基的作用，该作用与其邻二酚羟基的结构有关。梁正敏等［2］研究显示，迷迭香酸可明显抑制哮喘小鼠模型肺组织和肺泡灌洗液中活性氧（ROS）的产生，通过升高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，改善小鼠氧化性肺损伤中肺组织病理变化，发挥保护作用。Osakabe等［3］研究显示，迷迭香酸能够通过抑制D-半乳糖胺（D-GalN）致敏小鼠体内的氧化应激作用和减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的释放来缓解肝损伤。Kim等［4］研究发现，迷迭香酸可以减少H9c2心肌细胞内ROS的生成，通过调节JNK和ERK信号通路的激活恢复线粒体膜电位，同时还能够上调GSH和SOD的水平。Zdarilova等［5］在对人牙龈成纤维细胞的研究中发现，迷迭香酸可以抑制脂多糖（LPS）诱导的氧化应激反应，减少ROS的生成和细胞内GSH的损耗。丁巍等［6］研究显示迷迭香酸可能通过增加SOD和减少丙二醛（MDA）的水平，改善小鼠氧化应激所致的肾间质纤维化。以上研究表明，迷迭香酸主要是通过减少ROS的产生，调节机体脂质过氧化物及抗氧化酶的水平而发挥抗氧化作用。

2 抗炎作用

炎症是指机体对感染及损伤的防御性反应，近年来已有多项文献报道迷迭香酸对牛皮癣、皮肤炎、呼吸道炎症、急性肺损伤等多种类型的炎症均有一定的抑制作用。Zhou等［7］研究显示，迷迭香酸能够抑制人类角化细胞中IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子的分泌，下调NF-κB通路，可用于牛皮癣的治疗。Lee等［8］在临床实验研究中，采用迷迭香酸乳膏对皮肤炎患者进行局部治疗，结果患者的皮肤炎症、瘙痒、干燥等症状得到了明显改善。Liang等［9］研究发现，迷迭香酸可有效缓解呼吸道炎症，其机制可能与抑制ERK、JNK、NF-κB等通路的激活有关。姚杨等［10］研究发现迷迭香酸对大鼠口腔溃疡有一定治疗作用，能够加速口腔溃疡的愈合过程，其机制可能与降低IL-1β、IL-18及NLRP3炎症小体有关。Rocha等［11］在大鼠足肿胀、肝脏缺血再灌注、烧伤三个模型中对迷迭香酸的系统性抗炎作用进行了研究，发现迷迭香酸能有效地调节炎症相关的损伤。Lucarini等［12］在小鼠足肿胀的模型中发现，迷迭香酸有明显的抗炎和止痛作用。Jiang等［13］研究发现，迷迭香酸能够通过抑制炎症因子的释放作用于实验性败血症；在LPS诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞中，迷迭香酸能够抑制TNF-α、IL-6和HMGB-1的产生，调节 IκB 和 NF-κB 通路。Chu等［14］采用小鼠急性肺损伤模型研究迷迭香酸的抗炎作用，结果发现迷迭香酸可以通过调节ERK/MAPK通路发挥抗炎活性，同时还能够降低TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子的水平。以上研究提示，迷迭香酸的抗炎作用与其对炎症因子及炎症相关通路的调节有关。

3 抗肿瘤作用

3.1 结直肠癌 迷迭香酸在体内外均有较明显的抑制结直肠癌作用。Venkatachalam等［15］在1，2-二甲肼（DMH）诱导的大鼠结直肠癌体内实验研究发现，迷迭香酸能明显抑制肿瘤生长。Karthikkumar等同样采用了DMH诱导大鼠结直肠癌模型，研究发现迷迭香酸可通过影响大鼠体内的抗氧化酶类水平，调节直肠癌前病变［16］，同时，迷迭香酸还能降低 TNF-α、IL-6 和COX-2的水平，调节p65通路的表达，抑制肿瘤细胞增殖分化［17］。在体外实验中，Scheckel等［18］发现迷迭香酸可抑制HT-29人结肠癌细胞内COX-2的激活，同时阻断ERK1/2通路，发挥抗肿瘤作用。Xu等［19］研究表明，迷迭香酸能够升高GSH水平，降低ROS、基质金属蛋白酶MMPs-2、MMPs-9以及EGFR和VEGFR的水平，通过抑制p-Akt和p-ERK的磷酸化降低NF-κB通路的表达，有效地抑制人结肠癌Ls174-T细胞的转移。房祥杰等［20］研究显示，迷迭香酸能够抑制结肠癌LS174T细胞增殖，且呈时间浓度依赖性，同时降低Bcl-2蛋白表达、ERK1/2磷酸化水平，升高细胞凋亡率、Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达，提示迷迭香酸通过抑制MAPK/ERK通路诱导结肠癌细胞的增殖及凋亡。Xu等［21］研究显示，迷迭香酸通过调节结直肠癌细胞中的miR-155和IL-6/STAT3通路，抑制肿瘤微环境中的Warburg效应。

3.2 乳腺癌和宫颈癌 Stanojkovi等［22］研究发现迷迭香酸可以显著抑制人乳腺癌和宫颈癌细胞的增殖分化。Elansary等［23］发现迷迭香酸是埃及草药茶一个主要成分，能够有效抑制人乳腺癌MCF-7细胞和宫颈癌Hela细胞的增殖分化，同时诱导其凋亡。Scheckel等［18］研究表明，迷迭香酸可抑制人乳腺癌MCF-7细胞内COX-2的水平，同时阻断ERK1/2通路，诱导肿瘤细胞凋亡。Xu等［24］在亲骨转移乳腺癌MDA-MB-231BO细胞的研究中发现，迷迭香酸能够通过调节NF-κB通路和减少IL-8的分泌，抑制乳腺癌的骨转移。滕淑静等［25］发现迷迭香酸可通过降低Hela细胞表达RhoA，发挥抑制宫颈癌细胞转移的作用。

3.3 白血病 Moon等［26］在研究人白血病细胞U937时发现，迷迭香酸通过抑制NF-κB通路的激活和ROS的生成而发挥抗肿瘤作用。Saiko等［27］用迷迭香酸作用于人白血病细胞HL-60，发现迷迭香酸可通过抑制核苷酸还原酶活性，减少dNTP的产生，从而有效抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。Wu等［28］发现迷迭香酸能够抑制NF-κBp65的核位移，从而诱导人急性淋巴白血病细胞凋亡。

3.4 肺癌 柯军［29］对人肺癌细胞A549进行了MTT和Transwell小室检测，发现迷迭香酸能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭并诱导凋亡。Tao等［30］同样采用A549细胞对迷迭香酸进行了体内外实验研究，发现迷迭香酸能够通过降低COX-2的活性以及PGE2的合成来抑制肿瘤细胞转移。

3.5 肝癌 Lin等［31］在研究紫苏提取物抗肝癌作用的实验中，初步提到了迷迭香酸能够有效地抑制肝癌细胞增殖并诱导其凋亡。任为等［32］研究显示，迷迭香酸钠能够通过抑制NF-κB信号通路的激活、诱导肿瘤细胞凋亡，在H22肝癌荷瘤小鼠体内发挥抗肿瘤作用。徐丹等［33］研究发现，迷迭香酸能够抑制HepG2肝癌细胞的增殖，通过对抑癌基因P53的激活和对原癌基因c-Myc蛋白的切割，促进肝癌细胞凋亡。Cao等［34-35］也对迷迭香酸的抗肝癌作用进行了研究，发现迷迭香酸能够高效低毒地抑制H22荷瘤小鼠的肿瘤生长，通过抑制肿瘤微环境中NF-κBp65通路的激活和IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症因子的释放，发挥抗肿瘤作用。

3.6 其他癌症 柏杨等［36］发现迷迭香酸对小鼠S180肉瘤有明显抑制作用，能够升高TNF-α、TNF-β和IFN-γ的水平，同时调节Bcl-2和Bax的表达，提示其抗肿瘤机制可能与提高机体免疫功能和诱导肿瘤细胞凋亡有关。张秀英等［37］研究发现，迷迭香酸能明显抑制舌癌Tca8113细胞的增殖和转移，降低细胞中MMP-2和MMP-9的表达，其机制可能与调节PI3K/Akt和NF-κB通路有关。Han等［38］在研究人胃癌细胞MKN45时发现，迷迭香酸能通过抑制肿瘤微环境中的miR-155和IL-6/STAT3通路，抑制肿瘤细胞的生长和Warburg效应。杨沛霖等［39］等发现迷迭香酸能够通过调节PTEN、PI3K/Akt/m TOR信号通路，从而抑制鼻咽癌CNE-1细胞的增殖和凋亡。

综上，迷迭香酸之所以能有效地作用于各种发展及恶化的肿瘤疾病，可能与其本身广泛的药理活性有关，根据以上研究提示，目前对迷迭香酸抗肿瘤机制的研究方向主要集中在抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡方面，而迷迭香酸对肿瘤微环境和肿瘤细胞免疫逃逸的作用有待更加深入的研究。

4 抑菌活性和抗病毒作用

迷迭香酸对金黄色葡萄球菌、藤黄细球菌、大肠杆菌、枯草杆菌等细菌均有明显的抑制作用。孙峋等［40］对迷迭香酸的抗菌机理进行了研究，发现主要包括两个方面，一方面是使细胞膜通透性增强，造成菌体内的主要成份如蛋白质和还原糖类外漏，从而抑制细胞的生长代谢；另一方面，通过抑制细菌内蛋白质代谢和DNA聚合酶活性，影响DNA复制，抑制细胞生长［41］。Slobodníková 等［42］发现迷迭香酸能够在生物膜形成的早期抑制金黄色葡萄球菌的活性，通过干扰细菌正常的糖代谢发挥抑菌作用。郭道森等［43］研究显示，迷迭香酸对一些植物病原真菌也有明显的抑制作用。Swarup等［44］研究发现，迷迭香酸能够抑制日本脑炎病毒感染并缓解其引发的炎症反应。Dubois等［45］发现，在酸性条件下，迷迭香酸与亚硝酸根离子作用所得到的化合物可作为HIV-1整合酶抑制剂，此外，迷迭香酸的硝化物可提高其整合酶抑制剂和抗病毒活性。

5 抗抑郁和抗焦虑作用

晋翔等［46-47］对迷迭香酸的抗抑郁作用机制进行了实验研究，体外实验发现迷迭香酸可促进新生大鼠星形胶质细胞的增殖，体内实验发现迷迭香酸可改善慢性不可预见应激抑郁模型大鼠的抑郁样行为，其作用机制可能与增加新生大鼠星形胶质细胞的活性和脑源性神经营养因子的分泌，上调ERK1/2信号通路的磷酸化有关。Pereira等［48］采用十字迷宫和跳台对动物进行了抗焦虑实验，结果发现低剂量的迷迭香酸（2 mg/kg和4 mg/kg）能够发挥抗焦虑作用。

6 保肝作用

Li等［49］研究显示，迷迭香酸能够抑制肝星状细胞HSCs的增殖分化，通过抑制TGF-β1和CTGF的表达对抗四氯化碳诱导的抗纤维化。Yang等［50］研究显示，迷迭香酸与黄芩苷联合应用可以通过调节Wnt通路有效抑制HSC的激活以及肝纤维化的发展进程。Domitrovic等［51］发现迷迭香酸能缓解肝纤维化和急性肝损伤，从而发挥保肝作用。Zhang等［52］研究发现，迷迭香酸有抑制HSC-T6细胞的增殖和促进其凋亡的作用，其机制可能与抑制STAT3的磷酸化有关。以上研究表明，迷迭香酸在体内外均能够有效抑制肝星状细胞的激活和增殖分化，其保肝作用主要体现在缓解肝纤维化的生成。

7 改善肾脏疾病作用

研究显示，迷迭香酸有改善肾脏相关疾病的作用，主要表现为减少尿酸生成，抑制肾小球肾炎以及延缓慢性肾功能不全。尚雁君等［53］研究发现，迷迭香酸能够在体外抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而抑制尿酸生成。黄幼霞等［54］对次黄嘌呤引起的高尿酸血症小鼠进行了迷迭香酸给药治疗，发现迷迭香酸能够降低血清尿酸水平。李林等［55］发现迷迭香酸能够调节Thy1-1肾小球肾炎模型中机体的抗氧化系统的紊乱。李月婷等［56］发现迷迭香酸能够抑制大鼠肾小球系膜细胞的增殖和炎症因子IL-1β的释放。林威远等［57］研究显示，迷迭香酸能够改善肌酐清除率和延缓肾小球硬化，改善大鼠慢性肾功能不全。

8 结语

在大力发展民族医药研究的今天，迷迭香酸以其抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多方面的药理作用得到了国内外学者的广泛关注，各种药理学活性在体内相互关联，共同促进疾病的治疗。但与此同时，迷迭香酸的部分药理效应仍未完全阐明，有待后期进一步的探索。随着人们对迷迭香酸药理作用的深入研究和开发利用，迷迭香酸将更广泛地应用于医药、食品、护肤品等各个行业，具有广阔的发展前景。