1例支气管曲霉病患者个体化治疗的药学监护

郭茂文，朱 曼，姜 楠（.首都儿科研究所附属儿童医院药学部，北京 0000；.解放军总医院药剂科，北京 00853）

曲霉菌为多细胞真菌，其种类多达900余种，占空气中真菌的12%左右，但仅有数十种菌种对人有致病性，为条件致病菌。散布在空气中的曲霉孢子经呼吸道进入机体，可侵犯机体多个部位而致病，统称为曲霉病。在一项回顾性分析1998 - 2007年中国10个城市16个中心的464例肺真菌感染病例中，曲霉菌感染占比位列第一位，高达37.9%[1]，为发生致命感染的重要病原真菌。本文拟从一例伏立康唑标准剂量治疗支气管曲霉病失败的病例着手，总结常规剂量治疗失败的原因及可行的经验对策。

1 病例概况

患者，女性，61岁，身高160 cm，体重53 kg，BMI 20.7 kg·m-2。咳嗽、咳痰40 d，为黄白色黏痰，不易咳出。胸部增强CT（2018年4月12日）示：右主支气管内稍低密度影伴强化，右肺上叶支气管闭塞、膨胀不全；右肺中叶淡片索条影；两肺门及纵隔见密度增高淋巴结影。气管镜（2018年4月17日）：气管中上段结节样病变；右肺上叶支气管新生物；右肺上叶支气管活检病理：少许支气管黏膜慢性炎性改变，另见大量霉菌菌落（曲菌）。患者在行支气管镜后1 h咯血，咯2口，后自行缓解。2018年4月24日患者再次出现咯血，咯1口，未予处理。烟曲霉菌IgG抗体（2018年4月26日）＜ 31.25 AU·mL-1。曲霉菌半乳甘露聚糖0.383 μg·L-1。2018年5月4日患者为进一步检查入院，入院查体：T 37.2 ℃，P 80次·min-1，R 19 次·min-1，BP 112/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。叩诊清音，呼吸规整，右肺呼吸音弱，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。腹部查体无异常。下腹正中遗留长约15 cm术后瘢痕（宫颈癌术后）。实验室检查：血常规示白细胞计数8.14×109·L-1、中性粒细胞百分比74.9%、淋巴细胞百分比17.9%、血红蛋白111 g·L-1，红细胞计数3.55×1012·L-1、C-反应蛋白0.719 mg·dL-1、白细胞介素663.8 pg·mL-1。血生化示血糖、肝肾功能正常。凝血酶时间14.5 s、血浆纤维蛋白原5.79 g·L-1。尿常规示红细胞25.0 μL-1。既往病史：2012年因“宫颈癌”行“子宫+附件全切术”。否认药物食物过敏史。入院诊断：支气管肺曲霉病，宫颈癌术后。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，2018年5月4日给予注射用伏立康唑负荷剂量400 mg，qd，ivgtt，5月6日调整维持剂量为200 mg，q 12 h，ivgtt抗真菌治疗。2018年5月6日出现咯血，约20 mL，咳嗽、咳痰，痰为白色，带血丝。止血治疗予以蛇毒血凝酶注射液（1 U，bid，ih）、氨甲苯酸注射液（100 mg，qd，ivgtt）、垂体后叶注射液（18 U，bid，雾化吸入）、垂体后叶注射液（18 U，2 mL·h-1，静脉泵入）；患者5月9日停止咯血，5月15日停用止血药物，未再咯血。5月7日 - 22日抗感染治疗给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）。5月19日伏立康唑静脉滴注改为口服序贯治疗：伏立康唑片（200 mg，bid）。5月21日肺CT示：右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前缩小，支气管扩张管壁增厚较前好转；新见双肺下叶后基底段炎症改变。5月22日患者出院，出院医嘱为伏立康唑片200 mg，q 12 h。出院后患者于6月10日、6月25日出现2次咯血，为鲜红色血中带凝块，量少，每次2 ～ 3口。6月26日复查CT示：较5月21日，右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前增大，支气管扩张管壁增厚较前明显；双肺下叶后基底段炎症改变较前好转。7月17日检测伏立康唑血药浓度0.9 μg·mL-1，证实血药浓度未达到有效治疗的最低值。7月21日再次入院，入院后行伏立康唑TDM，7月27日药物代谢酶基因检测结果回报，CYP2C19基因检测：*1/*1、CYP2C9基因检测：*1/*1。8月3日该患者药物调整为伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。8月7日复查血药浓度2.95 μg·mL-1达到治疗目标浓度。8月10 日- 16日伏立康唑血药浓度维持在2.42 ～ 2.58 μg·mL-1。满足药物有效性和安全性的浓度要求，患者病情平稳于8月29日出院，出院带药伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。

3 抗感染方案分析

3.1 初始抗感染方案合理性评估

基于患者目前的症状体征、检查检验结果，参照相关诊断标准[2-3]，符合确诊级别，明确诊断为支气管肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病推荐伏立康唑为首选治疗药物。医嘱给予伏立康唑负荷剂量（400 mg，qd，ivgtt）连用2 d，用法用量不合理。临床药师提出伏立康唑为时间依赖性抗真菌药物，该患者肝肾功能正常，第一天应给予负荷剂量6 mg·kg-1（318 mg），q 12 h，ivgtt，使其血药浓度接近于稳态浓度。第二日维持剂量应调整为4 mg·kg-1（212 mg），q 12 h，ivgtt。

患者有咳嗽、咳黄白痰、咯血症状，5月7日痰涂片提示大量革兰阳性球菌、大量革兰阳性杆菌、大量革兰阴性杆菌，胸部影像学提示右肺中叶淡片索条影。哌拉西林钠他唑巴坦钠对该人群常见致病病原体具有良好的抗菌活性，因此在药敏试验结果尚未报出时，加用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）用于混合感染的经验性治疗。初始药物治疗方案评价基本合理。

3.2 初始抗真菌感染方案失败原因分析

3.2.1 药物相关因素 药物相关因素包括药物用法用量、药物相互作用、PK/PD特性、血药浓度等。询问患者得知其院外严格按照医嘱剂量、频率用药，药品厂家未曾更换，无并用药物。伏立康唑片PK/PD特性：脂溶性大，需空腹服用，高脂餐减少吸收，临床药师询问得知患者饮食习惯较清淡。综上，除血药浓度外，以上影响因素基本排除。

目前研究通过逻辑回归分析发现，伏立康唑谷浓度是预测成人患者感染治疗有效率的一个显著因子，强烈推荐对于肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、发生伏立康唑药品不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测[4]。尽管目前由于不同的研究纳入人群、样本量、疾病、采血时间等有差异，对于有效性、安全性的评价标准有差异，导致伏立康唑最佳的血药谷浓度值尚未统一，但多数指南支持和建议对伏立康唑进行TDM。2013年英国医学真菌学学会发布的指南推荐伏立康唑的谷浓度＞ 1 mg·L-1为治疗的最低目标浓度，谷浓度＜ 4 ～ 6 mg·L-1为药物相关毒性的最低值[5]。2017年ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的诊断和管理指南推荐伏立康唑谷浓度1 ～ 5.5 mg·L-1为大多数患者预防和治疗的适合谷浓度[6]。一项回顾性分析研究提示：伏立康唑谷浓度选择1.5 ～ 4 mg·L-1为高于81.1%的有效治疗和低于19.3%肝毒性的最佳区间[7]。该患者的前期治疗并未进行伏立康唑血药浓度监测。

3.2.2 宿主相关因素 伏立康唑主要经肝药酶CYP2C19代谢，少部分经CYP3A4、CYP2C9代谢。目前CYP2C19代表性的突变等位基因型有：*17/*17型为超速代谢型（约占2% ～ 5%的人群）；*1/*17型为快速代谢型（约占2% ～ 30%的人群）；*1/*1型为正常代谢型（约占35% ～ 50%的人群）；*1/*2、*1/*3型为中间代谢型（约占18% ～ 45%的人群）；*2/*2、*2/*3、*3/*3型为弱代谢型（约占2% ～ 15%的人群）。伏立康唑经肝药酶CYP2C19代谢越快，血药浓度越低，该患者未进行过药物代谢酶基因检测。

3.2.3 菌株耐药性因素 建议在唑类药物治疗无效的患者中分离出临床相关曲霉菌株，鉴定到种-复合群水平，利于识别出天然耐药的分离株。如果需要，通过唑类琼脂进行筛选，继以最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）检测[8]。便于根据分离株的鉴定和药敏结果进行抗真菌药物的选择。临床药师建议为该患者完善相关检查。

3.3 抗真菌感染方案的调整

临床药师建议对该患者于2018年7月17日监测伏立康唑血药浓度，伏立康唑血药浓度为0.9 μg·mL-1，证实血药浓度未达到有效治疗的最低值，进而考虑到基因多态性的影响。7月27日完善药物代谢酶基因检测，CYP2C9基因检测：*1/*1型、CYP2C19基因检测：*1/*1型，为正常代谢型。基于中国人群的群体药代动力学模型，当稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳时，在维持剂量的基础上加量50%，然后根据血药浓度进行调整的原则[4]，药师建议调整伏立康唑的给药剂量为：300 mg，bid，po，或者200 mg，ivgtt，bid。必要时可将伏立康唑替换为泊沙康唑口服，该药不易受肝药酶影响[9]。另建议完善患者样本菌株及药敏试验，可根据PK/PD优化患者给药方案，建议AUC/MIC介于20 ～ 25临床效果较为理想[10]。2018年8月3日该患者抗感染方案调整为伏立康唑片300 mg，q 12 h。8月7日TDM示伏立康唑血药浓度2.95 μg·L-1达到治疗目标浓度。8月10日 - 16日TDM示伏立康唑血药浓度维持在2.42 ～ 2.58 μg·L-1，满足药物有效性和安全性的浓度要求，患者病情平稳出院。

4 讨论

侵袭性肺曲霉病是临床上常见的一种呼吸道疾病，该病会对患者的肺部造成严重损伤，甚至威胁到生命安全[11]。其首选药物伏立康唑在成人体内药代动力学行为呈非线性，故微小的剂量变化能显著改变药物半衰期，进而明显影响血药浓度。其主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，可与数十种药物存在相互作用，血药浓度明显受CYP2C19基因多态性的影响。影响伏立康唑临床效果的因素也较复杂，除以上因素还有特殊疾病及状态、年龄等[12-13]。在本病例中，患者诊断明确，按常规方案用药治疗失败，临床药师积极排查了药物相关性、宿主相关性、菌株耐药性因素，建议当血药浓度异常时应及时进行TDM，尤其是对生理学不稳定、腹泻、危重症、静脉转口服等药动学处于变化状态的患者；对于儿童、婴儿、老年、肥胖、器官功能不全、血液透析等口服伏立康唑生物利用度存在很大变异的人群[14]，积极完善药物代谢酶基因检测、样本菌株及药敏试验，根据这些较为客观的指标进行个体化用药调整，以保证抗感染治疗的有效性，降低患者不良反应发生的风险。最终患者血药浓度达到安全有效的治疗浓度，病情平稳出院。