对1例房颤合并心梗患者联合使用高强度阿托伐他汀和胺碘酮致横纹肌溶解的用药分析与药学监护

胡文君，张青霞（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；2.北京市丰台区妇幼保健院药剂科，北京 100069；3.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053）

他汀类药物调脂疗效好和心血管获益明确已得到临床研究反复证实和充分肯定[1]。他汀类药物常见不良反应为胃肠道反应和血清转氨酶升高，横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是一种罕见的不良反应[2]。高强度他汀只有阿托伐他汀（40/80 mg·d-1，在我国因慢性乙型肝炎患病率较高，80 mg较少使用）和瑞舒伐他汀（20/40 mg·d-1，我国指南推荐的最大剂量为20 mg）[3]。瑞舒伐他汀禁用于严重肾功能不全患者，高龄患者常合并肾功能不全，因此临床对高龄心肌梗死患者强化他汀治疗最常选用阿托伐他汀40 mg。在急性冠脉综合征和血运重建紧急情况下，推荐应用胺碘酮[4]，因此心肌梗死合并心律失常患者常联合使用胺碘酮和阿托伐他汀40 mg，但他汀类药物与胺碘酮存在潜在严重的药物相互作用[5]。笔者对1例老年房颤合并心梗患者联合使用阿托伐他汀和胺碘酮致RM的病例进行分析，旨为临床合理使用阿托伐他汀提供参考。

1 病例概况

患者，男性，72岁，身高178 cm，体质量85 kg，体重指数26.83 kg·m-2，因持续性胸痛0.5 h，于2019年8月11日20：52入院。半小时前患者活动时突发胸痛，位于心前区，范围约手掌大小，程度剧烈，难以忍受，伴胸闷、大汗、烦躁，自行含服硝酸甘油，症状无明显缓解。诊断为“急性心肌梗死”，给予阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg嚼服，症状无缓解，为进一步治疗收入心脏监护室。有糖尿病史20年，房颤病史5年，既往20年前因“结肠癌”行“结肠切除术”，术后化疗5次。否认高血压，否认肝病史，否认肾病史。否认药物、食物过敏史，有吸烟史60年，2 ～ 3包·d-1，饮酒史50年，偶饮酒。

入院查体：T 36.2 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 170/107 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清醒，精神可，HR 125次·min-1，心律不齐，心音正常，各瓣膜区未闻及杂音，双肺呼吸音粗，双肺可闻及明显干湿性啰音。腹部无压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，肾区无叩痛，双下肢无水肿。

辅检结果示：生化检查（8月11日）：血钾3.31 mmol·L-1，低密度脂蛋白2.15 mmol·L-1；入院心梗三项（2019年8月11日21：24）：心肌肌钙蛋白cTNI 0.032 ng·mL-1、肌红蛋白MYO 44.9 ng·mL-1、肌酸激酶同功酶CK-MB 3.01 ng·mL-1、心脏功能标记物利钠肽NT-proBNP 354 pg·mL-1。入院心电图示：窦性心率，V1 ～V5导联ST段抬高0.3 ～ 0.6 mv。

入院诊断：急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅳ级。

2 主要治疗经过

患者入院后完善相关检查，给予依诺肝素钠注射液4000 AxaIU，q 12 h，皮下注射抗凝，阿司匹林肠溶片100 mg·d-1、硫酸氢氯吡格雷片75 mg·d-1，口服双联抗血小板，睡前口服阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093819，生产批号：AA180511）40 mg·d-1调脂及稳定斑块，口服福辛普利钠片10 mg·d-1降压、抑制早期心室重构，美托洛尔缓释片47.5 mg减慢心率，降低心肌耗氧量，硝酸异山梨酯注射液（50 mg，3 mL·h-1，微量泵入）扩张冠脉，改善心肌缺血，输液泵入注射用泮托拉唑钠（40 mg，qd，ivgtt）抑酸护胃，补钾等治疗。持续心电监护，吸氧，急诊行冠脉造影术+支架植入术。入院第二天（8月12日）心梗三项：心肌酶cTNI ＞ 50.0 ng·mL-1、MYO 644 ng·mL-1、CK-MB 310 ng·mL-1，CK 2047 IU·L-1，CK高考虑与心梗发作有关，经抢救后8月15日CK降至207 IU·L-1。住院期间间断出现房颤，8月11日、8月13日外周持续微量泵入盐酸胺碘酮注射液（0.15 g + 47 mL 5%葡萄糖注射液，6 mL·h-1），8月14日～ 21日改为口服盐酸胺碘酮片（200 mg，tid），8月22 日 ～ 29日盐酸胺碘酮片减量至200 mg，bid。8月21日患者CK开始逐渐上升，由584 IU·L-1（8月21日）升高至5145 IU·L-1（8月28日）。8月25日患者尿液呈酱油色，肌力差，四肢无法自行抬起，尤其是左腿，完善患者心肌酶谱未见异常，考虑为RM。8月26日复查心梗三项：心肌酶cTNI 0.310 ng·mL-1、MYO ＞1000 ng·mL-1、CK-MB 7.96 ng·mL-1、NT-proBNP 17 076 pg·mL-1。医生咨询临床药师是否与药物相关。因无新发心梗且肾灌注充足，临床药师结合患者入院后的用药及CK、肌红蛋白变化，考虑与阿托伐他汀钙片导致的RM相关性最大，建议先停用可疑药物。医生接受建议，8月27日停用阿托伐他汀钙片并对症治疗，8月29日CK由5145 IU·L-1下降至4640 IU·L-1，CK逐渐恢复下降，肌红蛋白呈下降趋势，9月1日患者尿液颜色恢复正常。9月5日复查CK降至813 IU·L-1，9月9日复查CK降至149 IU·L-1，患者CK逐渐降至正常范围，肌力也逐渐恢复。

3 临床药学监护

3.1 初始治疗方案的药学监护

患者入监护室后诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死，根据《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》[6]，进行抗血小板、降压调脂、强心、扩冠治疗是合理的。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[3]，该患者急性心肌梗死，心力衰竭，为动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）极高危人群，入院低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为2.15 mmol·L-1，应降至1.8 mmol·L-1以下，降脂幅度应为32.56%，患者既往未曾应用他汀类治疗药物，应使用中等强度的阿托伐他汀（10 ～ 20 mg·d-1），每日剂量可降低LDL-C 25% ～50%，患者于8月11日 ～ 26日每晚口服阿托伐他汀钙片40 mg，临床药师提示医生患者使用阿托伐他汀剂量较大，医生认为该患者为多支血管病变应给予高强度降脂治疗。8月11日 ～ 29日间断使用盐酸胺碘酮注射液，8月14日～ 29日连续口服盐酸胺碘酮片。根据盐酸胺碘酮注射液药品说明书（2018年7月18日修订），临床药师提示医生，胺碘酮与通过CYP3A4代谢的他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀联合用药时肌肉毒性风险增加，医生采纳建议，对患者加强监护，密切监测患者CK和肌红蛋白水平。

3.2 不良反应的关联性评价

8月21日CK开始逐渐上升，与不良反应出现有合理时间关系的可疑药物如下：阿托伐他汀钙片（阿乐）、注射用泮托拉唑钠（潘妥洛克）、丙泊酚注射液（得普利麻）、盐酸胺碘酮注射液（可达龙）、盐酸胺碘酮片（可达龙）、注射用盐酸瑞芬太尼（瑞捷）。因丙泊酚注射液用于重症监护成年病人接受机械通气时的镇静，注射用盐酸瑞芬太尼用于麻醉中维持镇痛，患者出现不良反应前后持续丙泊酚注射液和注射用盐酸瑞芬太尼微量泵入，与本次不良反应关联性较小。根据不良反应Naranjo评分[7]，对其他可疑药物进行关联性评价，评分依次为阿托伐他汀钙片4分，注射用泮托拉唑钠3分，盐酸胺碘酮注射液2分，盐酸胺碘酮片2分，判定结果均为“可能”。注射用泮托拉唑钠为抑制胃酸分泌药，有关该药导致的RM报道较少，因此判定导致该不良反应的可疑药物为阿托伐他汀钙片、盐酸胺碘酮注射液和盐酸胺碘酮片，根据国家ADR中心制定的药品不良反应关联性判定标准，判定如下：①患者于8月12日开始应用阿托伐他汀钙片，其应用与RM之间有合理的时间关系。②阿托伐他汀钙片说明书中指出，偶有少数因RM引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。RM符合阿托伐他汀钙片已知不良反应类型。③患者出现RM后，8月27日停用阿托伐他汀钙片，CK逐渐恢复正常，肌力也在逐渐恢复。符合停药后患者相关检查指标逐渐好转。④患者未再次使用阿托伐他汀钙片，无法判断再激发反应。⑤患者应用阿托伐他汀钙片的同时使用注射用泮托拉唑钠，丙泊酚注射液，注射用盐酸瑞芬太尼治疗，且患者因为心梗病情重卧床时间长，有小腿肌肉萎缩的情况，不能排除合并用药和疾病的影响。

综上两种不良反应关联性判断标准，患者服用阿托伐他汀钙片与RM的关联性评价为“可能”。

3.3 不良反应的发生机制、影响因素及风险评分

有研究[8]表明，钙离子渗漏是骨骼肌痛的原因。他汀类药物会引起骨骼肌内FK506结合蛋白FKBP12从肌浆网钙离子释放通道脱离，即他汀类药物会引起钙离子从肌肉细胞的储库中自发、无规律地渗漏出来。正常情况下，储库协同释出钙离子，引起肌肉收缩，但不规则的渗漏则会损伤肌肉细胞，从而导致肌痛、肌无力。异常肌浆网钙离子释放与骨骼肌的凋亡信号有关。然而，尽管有这种促进肌病的信号，他汀对骨骼肌收缩功能没有明显的有害影响，这说明还有其他因素共同促成肌病的产生。其他可能的机制有：他汀导致细胞膜上胆固醇和磷脂的比例降低，影响离子通道，改变细胞的极化和复极化；他汀导致肌细胞能量代谢异常；他汀减少游离脂肪酸的β氧化,导致骨骼肌脂质沉积；他汀抑制胆固醇和辅酶Q10的合成，降低抗氧化防御，增加骨骼肌的自由基负荷，导致骨骼肌的氧化损伤和肌病的发生；还可能与免疫反应有关[9-10]；另外，严重的低钾血症也可致RM：低钾时，肌肉持续收缩，能量生成减少，最终致肌肉缺血坏死[2]。

同时使用抑制CYP3A4的药物如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、地尔硫卓等，他汀类药物发生RM的风险更大[11]。阿托伐他汀与盐酸胺碘酮相互作用致RM的作用机制，目前较认可的是阿托伐他汀在肠道吸收，随后由肝脏摄取并代谢，由于阿托伐他汀是CYP450酶系和外排转运蛋白（P-gp）的底物，而盐酸胺碘酮是CYP3A4的中度抑制剂，同时也是P-gp的强效抑制剂[5]，所以阿托伐他汀和盐酸胺碘酮联合使用时可提高阿托伐他汀的血药浓度，从而增加阿托伐他汀发生肌病的风险。

另外，有机阴离子转运体（OATP1B1）主要存在于人体肝脏的基底膜外侧，可将他汀类药物由血液转运至肝细胞内，编码基因是SLCO1B1。因此，人群中他汀类药物作用的个体差异可能是SLCO1B1的基因多态性改变OATP1B1的转运功能所引起[5]。

根据他汀类药物导致RM的诱发因素[5]，分析该患者出现阿托伐他汀不良反应的内源性因素有：高龄，亚洲种族，严重肾病，患有冠心病、心肌梗死和糖尿病。外源性因素有：高剂量阿托伐他汀（40 mg）和同时联用了导致其血药浓度升高的盐酸胺碘酮。另外，患者入院时血钾浓度较低，也可能与RM的发生有关[2]。

该患者的基因检测结果为：载脂蛋白（ApoE）基因型为E3/E3型，SLCO1B1基因为*1a/*1b型，根据华中地区SLCO1B1和ApoE基因多态性分布结果[12]，可判定该患者为正常代谢型。他汀类药物基因检测用药指导建议为正常肌病风险，各种他汀类药物均可选用，正常情况下该患者可耐受较高强度剂量他汀药物：阿托伐他汀40 ～ 80 mg，瑞舒伐他汀20 mg，说明该患者RM的出现和诱发因素有关，尤其是和盐酸胺碘酮的联用。

根据他汀类药物不耐受肌痛评分表[10]，该患者肌病区域分布为对称性髋屈肌/大腿疼痛（3分）、对称小腿疼痛（2分）、对称上近端疼痛（2分）；使用他汀＜4周症状发作（3分）；停药＜ 2周症状改善（2分）。该患者他汀类药物相关肌痛临床指数评分为12分，不耐受他汀类药物的结果为“可能”。说明由于合并使用盐酸胺碘酮和阿托伐他汀，合并内外因素的影响，阿托伐他汀的药物浓度升高到患者无法耐受的程度，从而导致RM的发生。

3.4 不良反应的处理对策

临床上一旦排除CK升高的其他原因，处置方法取决于CK水平：若CK ＞ 10正常上限（upper limit of normal，ULN），需立即停用他汀类药物治疗。若有显著性RM，患者应入院接受静脉水化和尿碱化，以防止肌红蛋白在肾小管内沉淀[13]。如果由于治疗需要不能停药，有以下4种办法可供选择：换用化学结构不同的另一种他汀类药物、最低剂量的他汀类药物、高效他汀类药物的间断用药（如非每日）或使用其他血脂调节药并监测CK值[1]。如果5 ULN ＜ CK ＜ 10 ULN，可以继续服用他汀类药物，并对症状的发展进行密切监测，并在2周内重复测量CK值，重复测量的频率取决于CK水平的高低。若CK ＜ 5 ULN，可以继续他汀类药物治疗，并在4 ～ 6周内复查CK值[13]。本例患者停用阿托伐他汀钙片，根据患者心功能适当补液，保证肾灌注，维持入量在3000 mL左右，连续5 d予以静注人免疫球蛋白30 g（0.4 mg·kg-1）静脉输注，盐酸苯海拉明注射液（20 mg）肌肉注射预防过敏治疗，口服碳酸氢钠片（1 g，tid）碱化尿液，口服辅酶Q10片（10 mg，tid）治疗，同时积极予以康复锻炼。患者CK逐渐下降，尿液恢复正常颜色，对症治疗14 d后患者各项指标和症状逐渐恢复正常。

4 讨论

他汀类药物与其他有潜在相互作用的药物合用时发生RM的可能性大，因为高龄患者常合并多种慢性疾病，服用多种药物，同时具有多个发生药源性RM的危险因素[11]，临床药师应对他汀类药物不耐受性肌痛评分结果[10]属于“可能”的患者进行严密全程化的药学监护：根据患者的肝肾功能及时调整药物剂量，重点监测患者CK和肌红蛋白的变化，协助医师及时确定致RM的药物，讨论药源性RM的机制，根据CK水平采取处理措施，尽量避免联用使他汀血药浓度升高的药物，为保障患者安全联用他汀类药物和盐酸胺碘酮提供参考。