24例波生坦致不良反应文献分析

宋兆芮，宋燕青，陶娌娜，李艳娇（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是一种致残率和病死率很高的疾病，被称为心血管系统的癌症[1]。PAH的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮（NO）和内皮素三条经典途径中不同靶点的靶向药物[2]。波生坦作为第一个研发并用于临床的内皮素受体拮抗剂，已广泛用于治疗PAH，其为非选择性内皮素受体拮抗剂，主要作用于内皮素A受体（ETA）和B受体（ETB），不可逆地阻断人内皮素-1（ET-1）与ETA和ETB的结合，从而扩张肺血管，降低肺动脉阻力[3]。该药于2001年在美国和加拿大被批准上市，于2007年在中国上市。随着临床的广泛应用，波生坦相关ADR也越来越引起重视，本研究以收集与分析波生坦国内外ADR个案报道为基础，探讨波生坦相关ADR发生的规律和特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

以“波生坦”、“不良反应”、“致”等为中文检索词，以“bosentan”、“tracleer”、“adverse reaction”、“induced”、“associated”、“case report”等为英文检索词，检索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、EmBase、Scopus、CNKI、中国生物医学文献数据库、万方数据库和维普数据库等，检索时间自建库至2020年1月，收集并逐篇查阅所有国内外关于波生坦ADR的个案报道。文献纳入标准：（1）文献类型为国内外公开发表的临床病例报告。（2）明确ADR的发生与波生坦相关。（3）波生坦使用情况、ADR临床表现和转归等资料相对完整。文献排除标准：（1）综述和重复发表的文献。（2）无法明确ADR与波生坦相关性的文献。（3）临床资料不全的文献。由两位作者按照纳入与排除标准进行文献初步筛选，再由小组讨论决定纳入的文献。

采用回顾性分析的方法，对纳入文献的有效信息进行提取，包括患者性别、年龄、临床诊断、用药剂量、ADR出现时间、症状、处理与转归等，应用Excel软件进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入文献情况

根据文献纳入、排除标准，共收集到文献21篇，纳入患者共计24例。其中中文文献5篇（5例），英文文献16篇（19例）。病例来源国家分别为中国5例[4-8]、日本4例[9-11]、意大利4例[12-13]、法国2例[14-15]、西班牙2例[16-17]、澳大利亚1例[18]、巴西1例[19]、德国1例[20]、加拿大1例[21]、瑞典1例[22]、瑞士1例[23]、土耳其1例[24]。文献发表时间范围为2004 - 2018年。

2.2 患者基本情况

24例患者中，男性3例（12.5%），女性21例（87.5%）；除1例为1岁外，其他均为成人，最小年龄23岁，最大年龄79岁。详见表1。

表1 成人患者性别与年龄分布Tab 1 Gender and age distribution of the adult patients

2.3 用药原因与剂量

24例患者中，诊断为PAH 22例，诊断为慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）2例[4,21]；给予说明书推荐的标准给药方案（62.5 mg，bid，4周后增至维持剂量125 mg，bid）8例[12,13,15,19,21,23]，使用初始剂量不足4周后增至维持剂量2例[10-11]，除1例用药剂量不详外，其余患者根据个体情况分别给予不同的剂量。ADR的发生与合并用药相关9例，分别合用了甲氨蝶呤3例[13,18]、克拉霉素2例[12]、华法林2例[4-5]、环孢素A 1例[20]、特拉普韦1例[14]。波生坦具体用法用量见表2。

表2 波生坦用法用量Tab 2 The usage and dosage of bosentan

2.4 ADR关联性评价结果

参照相关判定标准，对24例ADR与波生坦相关性进行评价，关联性评价结果为“肯定”3例，“很可能”13例，“可能”8例。

2.5 ADR累及系统/器官及临床表现

ADR累及系统/器官主要包括肝胆系统、皮肤及其附件、血液系统、肌肉骨骼系统、胃肠系统及神经系统。详见表3。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 3 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.6 ADR发生时间、处理及转归

ADR发生时间最短为用药后3 d[4-5]，最长为用药后8年左右[14]。其中ADR发生于1个月内8例（33.33%）、1 ～ 3个月9例（37.50%）、1年以上7例（29.17%）。

患者发生ADR后最终停药22例，剂量减半1例[9]，维持原剂量使用1例[24]。停药后加用糖皮质激素4例[11,16,19,22]，好转后换药4例[5,6,14,22]。停药后患者于症状改善后再次使用波生坦5例[9,11,12,16,21]，其中耐受性良好2例，另3例[11,16,21]由于ADR复发而再次停用波生坦。ADR预后情况较好，除1例[10]患者发生严重肝损害，最终死于多器官衰竭外，其余23例患者ADR均好转。详见表4。

表4 采取措施及ADR转归Tab 4 The measures taken and outcomes of ADR

3 讨论

波生坦作为首个口服内皮素受体拮抗剂，主要适用于WHO功能分级Ⅱ～Ⅳ级的PAH（WHO第1组）的患者，包括WHO功能分级Ⅱ～Ⅳ级的特发性或遗传性PAH、与结缔组织病相关的PAH及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH患者。在欧洲也被批准用于预防系统硬化症的手指溃疡[9]。在欧美国家波生坦还用于治疗儿童PAH，我国研究也证实波生坦治疗中国儿童先天性心脏病相关PAH安全、有效。纳入本研究的24例患者中，儿童PAH 1例，成人PAH 21例，成人CTEPH 2例。其中，CTEPH为肺高血压分类中的其他类而非PAH，故属于超适应证用药。

波生坦推荐用量为成人62.5 ～ 125.0 mg，bid；儿童2 mg·kg-1·d-1，分2次口服。本研究结果显示，3例成人患者起始剂量为62.5 mg·d-1，剂量偏低；1例儿童患者3 mg·kg-1·d-1，剂量偏高；其余20例患者用量均在推荐剂量范围内。这说明波生坦ADR的发生与给药剂量相关性不大，即使在正常用法用量或更低剂量使用中仍需警惕ADR的发生。ADR多发生于3个月内（17例，70.83%），因此在波生坦治疗初期应严密监测患者ADR的发生情况，7例ADR发生于1年以上，提示我们同时需要警惕长期维持治疗患者药物蓄积的风险。

波生坦耐受性较好，常见的不良反应为头痛、潮红、下肢水肿、贫血和肝功能异常，以轻度肝损伤较常见。肝功能异常为波生坦公认的不良反应，其发生率约为10%[22]，主要机制为其可抑制胆汁酸盐输出泵，进而抑制胆汁酸盐由肝细胞泵出到胆汁中而引起药物性肝损伤[8]。在欧洲上市后的监测数据显示，肝功能异常主要发生在波生坦治疗的前6个月，治疗1年以后较少发生[25]。笔者收集到的ADR中以肝相关损害居多（11例，45.83%），其中，发生于服药后3个月内6例，发生于1年以上5例。因此，建议在使用波生坦初期应严密监测患者肝功能，并且在整个治疗过程中每月复查一次肝功能。如出现肝脏转氨酶升高，待肝功能恢复正常后，可使用对肝功能影响较小的内皮素受体拮抗剂。另外，1篇报道显示熊去氧胆酸能有效预防波生坦引起的肝毒性，机制可能为其可诱导CYP3A的表达增加，可在波生坦单药治疗出现肝损伤时联合使用[9]，今后还需要进一步的研究来验证其有效性。本研究中，1例艾森曼格综合征患者发生胃肠道出血，此类患者较易发生咯血，且患者合并有十二指肠溃疡，无法明确出血原因。波生坦引起白细胞减少较为罕见，相关机制尚无研究报道[6]。1例患有混合结缔组织病患者在服用波生坦治疗手指溃疡1个月后溃疡仍进展，服用近2个月时发生严重肝损害而停药，10 d后死于多器官衰竭，其原因可能与该患者的遗传易感性有关，同时也提示我们，波生坦可能会引起严重的肝损害，在没有获得临床疗效时应考虑是否该及时停药。

波生坦通过CYP3A4和CYP2C9代谢，其代谢产物随胆汁排泄，它不仅是CYP3A4和CYP2C9的底物，也是其温和的诱导剂，这可能是波生坦容易与其他药物发生相互作用的主要原因。病例中有9例ADR可能与药物相互作用有关，合用药物有甲氨蝶呤、克拉霉素、华法林、环孢素A以及特拉普韦，其中克拉霉素、华法林、环孢素A、特拉普韦均通过CYP3A4代谢，合用导致这些药物血药浓度降低，同时可能增加了波生坦的浓度。特拉普韦又是p-糖蛋白的底物和抑制剂，其相互作用也可能与特拉普韦对波生坦的外排转运蛋白的抑制作用相关[14]。甲氨蝶呤在体内约有50%与血清蛋白可逆的结合并容易被置换出来，波生坦能与血浆蛋白（＞ 98%）主要是白蛋白高度结合，可能对甲氨蝶呤产生置换作用，从而增加甲氨蝶呤肾脏排泄，并减少其由肝代谢产生活性成分。目前尚不清楚甲氨蝶呤是否影响CYP同工酶活性。因此，与波生坦合并用药时，建议尽量选择不经CYP3A4和CYP2C9代谢的药物，或者加强合用时相关指标的监测，避免相互作用的发生。

综上所述，波生坦在临床使用中存在多种用药风险，临床医生应加强对其ADR的认识，同时应加强对其安全性的监测，定期为患者检测肝功能，尤其应关注其合并用药时可能存在的药物相互作用，警惕ADR的发生。