456例小金胶囊相关不良反应报告分析

张 琳，付 娜，魏娟娟，石秀锦，林 阳（.首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 0009；.北京市药品不良反应监测中心，北京 00035）

小金胶囊即小金丹的胶囊剂型，小金丹源自清代王洪绪所著的《外科证治全生集·流注治法篇》[1]，后在《中国药典》中更名为小金丸，并有不同剂型的改造：胶囊或片剂。该药在临床广泛用于治疗甲状腺结节、乳腺增生、乳腺癌、乳腺炎、淋巴结核等疾病，其诱发的不良反应（adverse drug reaction，ADR）也受到广泛关注。本文对北京市药品不良反应监测中心数据库中2009 - 2018年小金胶囊相关ADR报告进行整理，筛选评价结果为“可能”及以上报告，并对数据进行分析，了解小金胶囊所致ADR的发生特点及相关因素，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

调取2009年1月1日- 2018年12月31日期间北京市药品不良反应监测中心数据库中小金胶囊相关ADR报告（小金胶囊品规包括0.3 g×8粒/盒、0.3 g×12粒/盒、0.3 g×16粒/盒、0.3 g×24粒/盒、0.35 g×12粒/盒）。

对小金胶囊相关ADR报告进行整理，剔除重复报告、筛选因果关系评价结果为“可能”及以上的报告，按筛选标准共计纳入456例小金胶囊ADR报告。利用Excel将小金胶囊所致ADR报告的年度分布、患者性别、年龄、原患疾病、药物及食物过敏史、ADR发生时间、累及系统/器官、临床表现、合并用药、转归等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR报告年度分布情况

456例ADR报告按年度进行统计，2009 - 2013年每年报告数量均在60例以上，2018年报告病例3例，详见表1。

表1 ADR报告年度分布情况Tab 1 Annual distribution of ADR reports

2.2 患者性别及年龄分布

456例ADR报告中，男性36例（7.9%），女性420例（92.1%），男女比例为1∶11.7；年龄最小18岁，最大86岁，其中40 ～ 59岁年龄段病例占比最高（61.8%），详见表2。

2.3 药物及食物过敏史

有60例患者既往存在药物及食物过敏史，其余为无或不详，详见表3。

表3 药物及食物过敏史Tab 3 Allergic history of drug and food

2.4 原患疾病分布

在456例报告中，原患疾病为乳腺增生的215例（47.1%）。原患疾病分布情况详见表4。

表4 原患疾病分布情况Tab 4 Distribution of the original diseases

2.5 用法用量

本研究结果显示，有72例（15.8%）患者用药频次超2次（3 ～ 4次），1例（0.2%）单次剂量超10粒（20粒）。

2.6 ADR发生时间

374例（82.0%）发生在用药的0 ～ 3 d内，69例（15.1%）发生在用药的4 ～ 9 d，13例（2.9%）发生在10 d以后，最长发生在用药后第40天（以上均为连续用药）。

2.7 ADR累及系统/器官及临床表现

456例ADR报告中共出现552例次药品不良反应。根据《WHO药品不良反应术语集》，对小金胶囊所致ADR累及系统/器官进行分类，主要涉及皮肤及其附件损害，其次为全身性损害、消化系统损害等，其中皮肤及其附件损害占比最高（84.8%），详见表5。

表5 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 5 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.8 合并用药情况

在合并用药方面，67例ADR涉及合并用药（14.7%），合并用药品种最多的是抗菌药物16例（8例头孢菌素、5例大环内酯类、2例喹诺酮类、1例夫西地酸），逍遥丸、加味逍遥、丹栀逍遥共8例，乳癖消、乳癖散结、乳块消颗粒共6例，血府逐瘀胶囊6例，丹参酮5例，左甲状腺素钠片2例，其他24例。

2.9 ADR转归、类型及对原患疾病的影响

在456例ADR中，严重ADR 8例（引起患者住院或住院时间延长），其余均为一般ADR。

在ADR转归方面，痊愈136例，好转297例，未好转8例，有后遗症1例，其余不详。对原患疾病影响方面，病情加重1例、病程延长4例，其余不明显。

3 讨论

3.1 小金胶囊的临床应用

小金胶囊主治散结消肿，化瘀止痛。临床研究证实，其可用于治疗乳腺增生、甲状腺结节等疾病。在本文收集的456例报告中，原患疾病主要为乳腺增生、甲状腺结节、淋巴结肿大及淋巴结炎等。乳腺增生是女性常见疾病，与正常女性相比，乳腺增生患者乳腺癌的发生率高出2 ～ 3倍[2]。中医认为，乳腺增生属于乳癖范畴[3]；甲状腺结节、甲状腺囊肿、甲状腺瘤等甲状腺疾病，属于瘿瘤范畴[4]；瘰疬之名始见于《灵枢·寒热》，因其结核成串，累累如串珠状，现代医学称之为淋巴结核[5]，且皆为阴疽[6]。

小金胶囊君药为麝香，具有活血散结、消肿止痛之功；木鳖子为“除痈毒之要药”；制草乌温经散寒、除湿止痛；枫香脂活血止痛生肌；五灵脂活血化瘀止痛；香墨止血消肿；地龙为引经之药，可引诸药直达病所，以上六味为臣药，共奏散寒活血之功。加之补血活血之当归，行气活血之乳香、没药，达到补血活血、气行则血行的效果[7]。诸药相配，使气血畅行、邪毒外出、坚结消散，适用于阴疽初起、皮色不变、肿硬作痛，多发性脓肿，瘿瘤、瘰疬、乳岩、乳癖等[1]。

3.2 小金胶囊致ADR的特点

3.2.1 ADR报告年度分布 从ADR报告年度分布看，2009 - 2013年每年报告数量均超过60例，而2014 -2018年ADR报告呈逐年下降的趋势，这可能与小金胶囊的临床使用减少及合理用药管控后西医开中药受到限制有关。

3.2.2 ADR与性别、年龄相关性 在本文收集的数据中，小金胶囊ADR的发生率女性远高于男性，这与乳腺增生主要发病群体为中年女性的情况相符；甲状腺结节、甲状腺肿等疾病女性发病率也均高于男性[8]。从年龄分布看，本文中61.8%的不良反应发生在40 ～59岁年龄段，这与之前文献报道的60岁以上患者占多数并不一致，可能与该文献的病例数较少有关[9]。

3.2.3 ADR发生的时间特点 在456例ADR中，多数ADR（82.0%）发生在用药的0 ～ 3 d，这与辛景山[10]的研究结果相符，表明在服用小金胶囊后的3 d内是ADR的高发期。

3.2.4 ADR主要累及系统/器官及临床表现 456例ADR中，主要累及皮肤及附件（皮疹等），这与其他的文献结果相符[9-10]；其次为全身性损害（水肿等）、消化系统损害（恶心、呕吐等）。2019年1月4日，国家药品监督管理局发布了“关于修订肿节风注射液和小金制剂说明书的公告”。公告中指出，上市后不良反应监测数据显示小金制剂可见以下不良反应：皮肤：皮疹、多样红斑样皮疹、荨麻疹、肿胀等；消化系统：恶心、呕吐等；其他：头晕、头疼等[11]。本文中ADR的临床表现符合小金胶囊上市后ADR监测数据特点。

3.2.5 ADR与合并用药 本文中的合并用药主要涉及抗菌药物、疏肝理气类药物及活血化瘀类药物。这可能与乳腺炎、淋巴结炎西药治疗时使用抗菌药物，乳腺增生治疗时联合使用疏肝理气药及活血化瘀药有关。

3.3 ADR发生原因

3.3.1 超说明书用药 在本文的数据中有73例ADR超出说明书规定的用法用量。这类超说明书用药缺乏循证医学支持，可能会引起难以预料的ADR。为了预防此类ADR的发生，应加强对超说明书用药的日常监控及干预，如药师审方时严格把关，开展处方点评工作，对不合理用药采取相应的惩罚措施等[12]。

3.3.2 成分复杂 小金胶囊中地龙、木鳖子、五灵脂中含有大量的动植物蛋白、多肽等大分子物质，属于完全抗原，有直接的致敏作用，易引发机体变态反应。木鳖子、制草乌均为含有毒性生物碱的中药材，药材炮制不适宜易造成毒性成分的残留从而引发不良反应。乳香、没药、枫香脂为树脂类药材，属小分子半抗原，可能导致毛细血管扩张，通透性增加而导致皮疹、皮炎或血管性水肿[9]。

3.3.3 药品标准不确定 无主要原料药材的质量控制标准是小金胶囊引起ADR的可能原因之一。在2015版《中国药典》中，小金胶囊的含量测定除对人工麝香的含量（以麝香酮计，不少于0.28 mg/粒）有明确规定外，未见其他成分的含量测定标准；除双酯型生物碱有限量外，未见其他成分的限量标准[13]。这些都为饮片加工、投料、制剂的质量和安全性带来隐患。2019年9月2日，国家药典委员会发出了《关于小金丸、小金胶囊、小金片国家药品标准修订草案的公示》[14]，小金胶囊的质量控制标准将更加规范、严格。

综上所述，小金胶囊所致ADR多为皮疹，虽然对原患疾病的影响并不明显（除1例导致住院和3例致住院时间延长外），但ADR的发生会对患者的治疗带来困扰，影响患者的用药依从性，因此提示临床权衡用药利弊并关注患者的用药情况，尤其是在用药前3 d，并对患者进行常见ADR知识的宣教，增强患者对ADR的防患意识，最大限度降低ADR对患者造成的伤害；如出现ADR，首先应停药，必要时可给予抗过敏药物进行对症治疗。