2例重度肝硬化患者伏立康唑血药浓度监测与不良反应分析

任秋霞，朱 红，王艳红，杜 薇，赵庆国（.解放军总医院第五医学中心药学部，北京 00039；.廊坊市人民医院，河北廊坊 065000）

1 临床资料

病例1：男性，63岁，体质量50 kg，因“间断乏力、纳差34年，反复呕血、黑便1年余”于2017年7月11日入院，入院诊断为乙型肝炎肝硬化失代偿期（Child-Pugh评分C级）合并胸腹水、原发性肝细胞癌。患者入院后血、胸水、腹水常规及肺部CT提示感染，先后给予头孢美唑（1 g，q 12 h，ivgtt；7月12日- 7月25日）、替考拉宁（400 mg，q 12 h，ivgtt；7月26日- 8月2日）、亚胺培南西司他丁钠（1 g，q 8 h，ivgtt；7月26日- 8月22日）抗感染治疗。8月3日，患者感染控制不佳，考虑该患者属于侵袭性曲霉病易感人群，根据美国感染病学会（DISA）指南推荐，为预防真菌感染加用伏立康唑片（威凡，辉瑞制药有限公司，规格：200 mg，批号不详）进行治疗，参照该药说明书推荐的对于轻中度肝硬化患者用药剂量，首日给予负荷剂量400 mg，q 12 h；之后给予维持剂量100 mg，q 12 h；同时停用替考拉宁，加用利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt；8月3日- 8月22日）抗感染治疗。8月7日（服用伏立康唑第5天），患者出现视物模糊、一过性黄视（看东西为黄色，视物不清，眨眼后再看为白色）等视觉障碍症状；8月8日（用药第6天）监测伏立康唑血药谷浓度偏高（16.56 μg·mL-1），当日停药；8月16日（停药第9天）患者视觉障碍症状消失；8月18日（停药第11天）检测伏立康唑血药谷浓度降至6.59 μg·mL-1。患者住院42 d后因其他并发症死亡。患者住院期间长期服用螺内酯片、呋塞米片利尿治疗，异甘草酸镁注射液、注射用门冬氨酸鸟氨酸、注射用复合辅酶等保肝治疗，肠内营养混悬液（TPF-D）、中/长链脂肪乳注射液、注射用12种复合维生素等营养治疗。

病例2：女性，60岁，体质量83.2 kg，因“间断乏力、腹胀1年余，加重伴发热、咳嗽10 d”入院，既往明确诊断乙型肝炎肝硬化失代偿期（Child-Pugh评分C级）。患者于2018年2月5日就诊于我院，肺部CT显示双肺多发炎症，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。2月18日，患者肺部CT提示感染较前进展，且痰涂片见真菌孢子及菌丝，痰培养结果示黄曲霉菌，补充诊断肺部真菌感染，给予注射用伏立康唑（威凡，辉瑞制药有限公司，规格：200 mg，批号不详）抗真菌治疗，首日给予负荷剂量6 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt；之后给予维持剂量2 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt；同时停用哌拉西林钠他唑巴坦钠。2月24日（伏立康唑用药第7天），考虑患者肝功能重度损伤，将伏立康唑剂量减量（1.2 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）。2月28日（用药第11天），患者出现视物朦胧、复视等症状；3月2日（用药第13天），查伏立康唑血药谷浓度为11.36 μg·mL-1，遂于当日晨起给药后停用伏立康唑。停药后定期监测伏立康唑血药浓度，3月14日（停药第13天）复查结果为5.38 μg·mL-1，患者自诉3月8日（停药第7天）后，未再出现上述不良反应。患者住院38 d后因症状好转出院，出院后继续行抗真菌治疗。患者住院期间长期服用螺内酯片、呋塞米注射液利尿治疗，多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝治疗。

2 讨论

视觉障碍是伏立康唑常见的不良反应，占30%以上，主要表现为视觉模糊、视觉范围改变、色觉变化、畏光、闪光幻觉、视力下降、黄视症等症状[1]。有文献[2]统计，伏立康唑致视觉障碍多发生在用药后第1周，但也见用药12 d后出现不良反应的报道[3]。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关，多可通过减少剂量或停药自行缓解[2]。本文中的两例患者分别在应用伏立康唑第5天和第11天出现了视觉障碍等不良反应，通过检测伏立康唑血药浓度均偏高，分别在停药第9天和第7天完全消失，可见不良反应的发生和消失时间与伏立康唑的使用高度吻合。分别查阅两例患者在住院期间长期应用的上述肝病辅助用药、肠内外营养制剂、利尿剂螺内酯及抗感染药物亚胺培南西司他丁钠说明书及文献，均未见视觉障碍不良反应的描述或报道；呋塞米说明书描述少见者存在视觉模糊、黄视症、光敏感等不良反应，但该两名患者在住院期间均全程应用该药，不良反应发生与用药无时间相关性；利奈唑胺可导致视力模糊等少见不良反应，但病例1在视物模糊等不良反应消失（8月16日）后才停用利奈唑胺（8月22日），时间相关性也不符合；此外，两例患者均无眼部疾病史，入院前无视觉障碍、复视、黄视等症状的发生，据此，基本可排除其他药物或患者疾病进展的影响。综上，根据药品不良反应关联性评价原则，两例患者视觉障碍不良反应与伏立康唑应用的关联性评价为很可能。

伏立康唑的血药谷浓度与临床疗效和不良反应具有相关性。国外Pascual等[4]的研究推荐伏立康唑安全有效谷浓度范围为1 ～ 5.5 μg·mL-1，英国抗真菌药物血药浓度监测指南[5]推荐伏立康唑谷浓度范围为1～ 6 μg·mL-1，当血药浓度过高时药品不良反应的发生率明显增加，主要以视觉障碍、肝功能异常、皮肤反应、神经毒性为主。伏立康唑主要经过肝脏代谢，国内外文献报道，肝功能损害会显著降低患者的清除率，因排泄延迟可能导致血药浓度不成比例升高[6]。同时根据伏立康唑说明书，对于轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）推荐伏立康唑负荷剂量不变，维持剂量减半，但对于重度肝硬化者（Child-Pugh C）目前尚无剂量推荐。本文报道的两名患者均为Child-Pugh评分为C级的乙肝肝硬化患者，初始给药方案参照轻中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）用药剂量，因此存在给药剂量过高、药物蓄积的可能，经检测两例患者血药谷浓度均偏高（分别为16.56 μg·mL-1和11.36 μg·mL-1），可见伏立康唑剂量偏高是诱发出现视觉障碍不良反应的主要原因。国内彭文绣等[7]报道的一例Child-Pugh 评分为C级的肝衰竭患者同样也参照轻中度肝硬化患者剂量进行初始治疗，结果也因伏立康唑血药谷浓度过高（8.10 μg·mL-1）导致出现神经系统不良反应。该患者及本文两例患者均进行了停药或减量处理，待伏立康唑血药浓度基本降至安全有效血药浓度范围，不良反应也逐渐消失。

目前关于重度肝硬化患者伏立康唑血药浓度分析的文章还很少，Weiler等[8]对一例重症肝硬化患者（Child-Pugh C级，MELD 20分）应用伏立康唑的药动学进行了分析，该患者伏立康唑药物消除半衰期为53.1 h（健康志愿者为4.7 h[9]），表观分布容积为0.132 L·kg-1（健康志愿者为2.04 L·kg-1[9]），药物清除率仅为1.39 mL·h-1·kg-1（健康志愿者为253.94 mL·h-1·kg-1[9]）。我们对患者1停药后伏立康唑血药浓度进行了持续监测，在停药0.5 d，3 d，6 d，8 d和10 d测得结果分别为16.56 μg·mL-1、14.56 μg·mL-1、11.80 μg·mL-1、8.32 μg·mL-1和6.59 μg·mL-1。应用统计矩方法计算患者1的药动学参数，结果较Weiler等报道的药物清除率更低（0.47 mL·h-1·kg-1），消除半衰期更长（147.4 h），表观分布容积为0.104 L·kg-1。鉴于此，Child-Pugh C级肝硬化患者较健康志愿者伏立康唑药物消除时间明显延长，药物在体内蓄积严重，因此针对该群体伏立康唑的用药剂量仅参考Child-Pugh A或B级患者的给药方案也是不适宜的。Yamada等[10]对临床6例Child-Pugh C级肝硬化患者口服更低剂量（平均维持剂量2.13 mg·kg-1·d-1）伏立康唑后的血药浓度进行了分析，结果表明与肝功能正常对照组（平均维持剂量6.27 mg·kg-1·d-1）相比，两组稳态血药谷浓度没有显著性差异，并且大部分患者血药浓度在1.0 ～ 5.0 μg·mL-1之间，因此该作者建议对于Child-Pugh C级肝硬化患者口服伏立康唑的维持剂量应该减量至肝功正常患者的三分之一，并应定期监测患者的血药浓度。

通过本文病例可见，视觉障碍是伏立康唑常见的不良反应，其发生与用药剂量过大或血药浓度过高密切相关。由于伏立康唑所致的视觉障碍往往不会破坏眼的本质结构，一般比较轻微，通过停药或减量可慢慢自行恢复[6]。因此，在临床应用伏立康唑时，要密切监测患者的视觉功能，一旦患者出现视觉障碍并不能耐受，可采取减量或暂停用药措施进行处理，有条件的建议进行治疗药物浓度监测，根据监测结果进行个体化药物调整，以保证患者用药安全有效。此外，对于Child-Pugh C级肝硬化患者，参照伏立康唑说明书中Child-Pugh A或B级肝硬化患者的推荐剂量进行给药仍然存在剂量过高的风险，建议对该类群体优先选用其他抗真菌药物，如无替代药物，伏立康唑初始维持剂量可给予肝功正常患者维持剂量的三分之一，并在治疗期间密切关注相关不良反应和监测血药浓度。