结核患者血清尿酸与吡嗪酰胺血药浓度关系研究

陈 明，吴 珂，吴首蓉，赵冠人 （解放军第309医院药剂科，北京 100091）

吡嗪酰胺在临床上常被用于联合异烟肼、利福平等进行抗结核的治疗。吡嗪酰胺在抗结核治疗的同时，也可促进患者肾小管对尿酸的再吸收，引起血清尿酸浓度增高，高尿酸血症虽然有时无症状，但却是冠心病、高血压和肾功能损害等的诱发因素之一。同时，如果尿酸盐结晶沉积于关节则可诱发痛风性关节炎、痛风石甚至痛风的急性发作[1-5]，因此临床要给予足够重视。

抗结核药物要达到一定的血药浓度才能起到较好的抑菌/杀菌效果，吡嗪酰胺也不例外，其有效血药浓度C2h范围为20 ～ 50 μg·mL-1[6-8]。目前对于由吡嗪酰胺导致的血清尿酸升高症状，其血尿酸浓度与吡嗪酰胺血药浓度之间的关系有关研究并不多，基于此，本文对人体内吡嗪酰胺血药浓度与血清尿酸之间的关系进行研究分析，探讨是否较高的吡嗪酰胺血药浓度会导致更高的血清尿酸浓度现象出现。

1 资料与方法

1.1 研究对象

在得到医院医学伦理委员会同意的情况下开展研究分析。入组标准：男女不限，年龄在18 ～ 65岁，无肝炎（HBV/HCV）或HIV感染的初治肺结核患者。按上述标准，共收集了143例住院患者进行研究，其中男性102例（71.33%），女性41例（28.67%），抗结核治疗前血清尿酸浓度处在正常范围内（202 ～ 417 μmol·L-1），用药期间避免食用富含嘌呤类的食物，研究在征得患者本人同意的情况下进行。

1.2 服药方案

按照抗结核用药指南，临床对于吡嗪酰胺（批号：1802091；规格：0.25 g/片；厂家：沈阳红旗制药有限公司）依据患者体质量标准给予0.5 g，每日2 ～ 3次。

1.3 血药浓度测定

对于吡嗪酰胺血药浓度，我们采集患者服药5 ～ 7 d后服药2 h后的静脉血即C2h，浓度测定采用高效液相色谱质谱联用设备（HPLC-MS/MS），具体参考实验室前期发表文献[9]。血清尿酸含量数据资料从医院检验科获取，用药期间每周监测两次血尿酸浓度。

1.4 分组依据

服用吡嗪酰胺后血清尿酸浓度一直处在正常范围内的为正常组，超过正常范围上限417 μmol·L-1的为异常组。所测吡嗪酰胺血药浓度处在预期血药浓度范围内（20 ～ 50 μg·mL-1）的为达标组，低于预期血药浓度下限20 μg·mL-1的为不达标组。

1.5 数据分析

利用SPSS19.0统计学软件，对数据进行统计分析，计数资料采用卡方检验，计量资料用（）表示，采用t检验，验证相关因素是否具有统计学意义，其中P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清尿酸浓度与各因素之间的关系

血清尿酸浓度数据资料从我院检验科获取，依据血清尿酸正常范围（202 ～ 417 μmol·L-1），将143例患者分为两组：正常组和异常组，考察血清尿酸浓度与性别、年龄、体质量及吡嗪酰胺浓度等因素之间的关系，其结果如表1所示。

表1 血清尿酸浓度与各因素之间的关系Tab 1 The relationship between serum uric acid and various factors

由表1可以看出，抗结核治疗前血清尿酸正常的143例患者在服用吡嗪酰胺后，16例患者的血清尿酸浓度仍处在正常范围内，127例患者血清尿酸浓度超过正常范围。性别因素采用卡方检验，P ＞ 0.05，两组无统计学差异。年龄和体质量因素采用t检验，P ＞0.05，两组均无统计学差异。吡嗪酰胺浓度因素采用t检验，与正常组相比，异常组血药浓度高出3.4 μg·mL-1，但P ＞ 0.05，统计学上无显著差异。该结果表明，结核患者服用吡嗪酰胺后，大部分患者可能会出现高尿酸症状，而与性别、年龄、体质量及体内吡嗪酰胺浓度等因素之间没有显著的相关性。

2.2 吡嗪酰胺浓度与血清尿酸不同指标之间的关系

为了进一步了解血清尿酸与吡嗪酰胺浓度之间的关系，我们将异常组的127例患者，依据吡嗪酰胺浓度与体内预期血药浓度范围（20 ～ 50 μg·mL-1）比较分为两组：达标组与不达标组，其中达标组59例，不达标组68例，并与患者尿酸浓度超过正常范围所需要的天数及尿酸浓度等进行统计分析，其结果如表2所示。

表2 吡嗪酰胺浓度与尿酸不同指标之间的关系Tab 2 The relationship between serum concentration of pyrazinamide and different indicators of uric acid

由表2可以看出，对于尿酸浓度超过正常范围所需的天数，两组经t检验分析，P ＜ 0.05，有统计学意义，说明达标组（吡嗪酰胺血药浓度高）可以加速高尿酸症状的发生，时间上提前2.7 d。而对于尿酸浓度，两组经t检验分析，P ＞ 0.05，无统计学差异。上述结果表明，较低的吡嗪酰胺血药浓度可以延缓高尿酸血症出现的时间，但不能降低高尿酸的浓度。

3 讨论

吡嗪酰胺作为一种重要的抗结核杆菌的一线药物，在临床治疗中起着至关重要的作用。大量临床研究已表明含吡嗪酰胺的短程治疗方案适用于痰菌阳性的初治病例，一般应用2 ～ 3个月，此种方案可使治疗结束后，痰菌的复阳率明显降低。但吡嗪酰胺作为抗结核药物是一把双刃剑，一方面对结核杆菌有较好的抑制作用，但同时可导致高尿酸血症等不良反应的发生，这已被大量文献所证实。本文目的是研究吡嗪酰胺血药浓度与血清尿酸含量之间是否存在相关性。在入组方面我们选择18 ～ 65岁的初治肺结核病人，因为未成年人用药方案与成人不同；而老年病人由于身体代谢机能下降，可能会影响药物及尿酸的代谢过程；初治说明以往未接受抗结核治疗，这些保证了患者服药后发生的高尿酸血症只与吡嗪酰胺有关。患者在服用吡嗪酰胺后，不分性别、年龄，大多会发生高尿酸血症，其血清尿酸浓度可高达正常范围上限的3倍以上，发生率为88.8%（127/143），这与叶志坚[10]报道的结果接近（93.33%）。高尿酸血症的发生与吡嗪酰胺血药浓度之间也没有相关性（P ＞ 0.05），不论吡嗪酰胺血药浓度高或低，都可能导致高尿酸血症的发生。我们曾试图将血清尿酸浓度与吡嗪酰胺血药浓度二者进行拟合得到一个线性公式，用吡嗪酰胺浓度来计算血清尿酸含量，但结果却不理想，二者之间不存在线性关系，与本文统计学结果一致。

依据本文结果，高尿酸血症多在服用吡嗪酰胺一周后出现，这与文献报道的常发生在治疗的前1 ～2个月[5]不一致。我们认为血清尿酸监测频率不同可能是主要原因，不同于其他的每两周或四周监测频率，我们每周监测两次尿酸浓度，这样能更准确的发现高尿酸发生的时间节点，在时间计算上误差就相对减小。与达标组相比，不达标组较低的吡嗪酰胺血药浓度会延迟高尿酸血症发生的时间（P = 0.028），但不会影响患者体内的尿酸浓度（P = 0.467）。因为抗结核药物在经过几个半衰期后，体内药物浓度会达到稳态，而体内尿酸浓度是逐渐累积的过程，因此较低的血药浓度会延迟高尿酸血症的发生，却不能降低尿酸的浓度。

综上，吡嗪酰胺作为一线抗结核药物，在预防结核方面发挥着重要的作用，但是大部分患者会出现高尿酸血症。尽管这种症状是可逆的，患者停用吡嗪酰胺后，尿酸浓度会逐渐恢复正常。为了确保抗结核治疗效果，一般不停用吡嗪酰胺，但为了避免高尿酸血症的发生，要经常监测血清尿酸含量，必要时应配合使用别嘌醇或苯溴马隆等药物来降低患者血清尿酸含量。