210例抗菌药物不良反应报告分析

杨 琼，李 丽 （宁波市第六医院药剂科，浙江 宁波 315040）

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。对ADR进行实时监测并进行综合分析，有助于药学人员对药品提前警戒，提高对ADR的应对解决能力，确保有效用药，保障公众用药安全[1]。为进一步探讨我院抗菌药物致ADR发生的规律和特点、促进抗菌药物安全合理使用，对我院2015年1月- 2017年12月收集的抗菌药物致ADR进行回顾性分析。

1 资料与方法

选取我院2015年1月- 2017年12月向国家不良反应监测中心上报的ADR报告共计688份，其中抗菌药物引起的ADR报告共210份（30.52%），位居首位。对收集到的抗菌药物致ADR报告中患者的性别及年龄、给药途径、抗菌药物种类、ADR累及系统/器官及临床表现、报告类型、新的ADR分布情况和患者转归情况进行统计分析。入选患者均排除药物联用导致的ADR。采用Excel表对本研究的数据进行统计分析。ADR严重程度分级根据卫生部《药品不良反应报告和监测管理办法》中的标准进行评定。ADR因果关系根据国家ADR监测中心的ADR判断标准进行评价。

2 结果

2.1 发生ADR患者的年龄及性别分布

210例ADR报告中，男性114例（54.29%），女性96例（45.71%）。患者年龄4 ～ 95岁，各年龄段均有ADR发生，30 ～ 59岁患者比例最高，共132例（62.86%）；19 ～ 29岁患者比例较高，共36例（17.14%）；90岁以上的患者有8例。发生ADR患者的年龄与性别分布见表1。

表1 发生ADR患者的年龄与性别分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 引发ADR的给药途径分布

本研究结果表明，在引发ADR的给药途径中，仅涉及两种给药途径：静脉滴注和口服。静脉滴注引起的ADR最多，共计206例（98.10%）。

2.3 引发ADR的抗菌药物种类分布

按照《实用抗感染治疗学》第二版抗菌药物分类方法[2]，对我院发生的抗菌药物所致ADR进行分类。210份ADR报告中共涉及22个品规，排名前3位分别为青霉素类（27.62%），头孢菌素类（25.71%），喹诺酮类（18.10%）。其中，青霉素类药物中的阿洛西林引起的不良反应最多（19.05%），喹诺酮类药物中的左氧氟沙星引起的不良反应（14.28%）位居抗菌药物品规第二位。引发ADR的抗菌药物种类分布见表2。

表2 引发ADR的抗菌药物种类分布Tab 2 Distribution of types of antibiotics that caused ADR

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

我院ADR报告中以皮肤及其附件损害最常见共136例次（54.40%），主要临床表现为瘙痒、皮疹、斑丘疹、皮肤潮红等；其次为心血管系统和循环系统损害（17.60%），主要临床表现为胸闷、心悸、发热、寒战、静脉炎等。ADR累及系统/器官及临床表现见表3（同一ADR可累及多个系统/器官，故表中合计250例次＞实际210例数）。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 3 ADR-involving systems/organs and clinical manifestations

2.5 ADR报告类型分布

210例ADR报告中，严重的ADR有42例（20.00%），新的并且严重的ADR有12例（5.71%）。严重的ADR多以严重皮疹为主（28例）。12例患者因严重ADR导致住院时间延长，其中包含克林霉素磷酸酯注射液致过敏性休克、盐酸莫西沙星氯化钠注射液致幻觉各1例。ADR类型分布见表4。

表4 ADR类型分布及构成比Tab 4 Type and constituent ratio of ADR reports

2.6 新的ADR分布情况

46例新的ADR报告中，54例头孢菌素类药物共发生18例新的ADR（39.13%）；16例头孢美唑不良反应包含9例新的ADR（56.25%）；4例拉氧头孢不良反应包含2例新的ADR（50.00%）。主要原因拉氧头孢和头孢美唑说明书对不良反应的描述较简单。新的ADR分布情况见表5。

2.7 患者转归情况

210例患者及时治疗后痊愈208例，2患者因自动出院转归情况不详，未出现死亡或致永久的人体伤残或器官功能损伤的病例。

表5 新的ADR分布情况Tab 5 Distribution of new ADRs

3 讨论

3.1 ADR与性别年龄关系

30 ～ 59岁患者不良反应发生比例最高，与目前多数报道不同[3-5]。这是由于我院是骨科专科医院，病人群体以宁波及周边工厂员工为主，且青壮年男性劳动力居多。210例不良反应中男女比例为1.18 : 1.00，男性ADR发生率略高于女性；同期我院出院患者男女比例为1.19 : 1。在超过60岁的老年患者中，男女比例为0.80 : 1，女性的ADR发生率略高于男性，与目前多数报道结果相同[6-8]。不良反应发生的年龄跨度较大，从4 ～ 95岁。由于中年人器官功能开始衰退，可影响药物代谢动力学，以致出现不良反应或毒性[9]；老年人因身体各器官功能衰退导致血药浓度过高或药物作用时间延长而易引发ADR[3]，在临床治疗中医护人员会给中老年患者加强监护。从我院患者群体特殊性考虑，临床药师建议在临床用药过程中，不仅要从患者的年龄、肝肾功能、代谢、排泄等方面考虑，加强对中老年患者的用药监测；而且对于病情复杂、用药较多、住院时间较长的青壮年患者要尽量做到个体化给药，加强药学监护，以保证用药安全有效。

3.2 引起ADR的给药途径

引发ADR病例仅涉及两种给药途径：静脉滴注和口服。静脉滴注给药方式引发ADR最常见，共计206例（98.10%）。静脉给药方式致ADR发生比例很高与药物直接进入血管内无肝肾首过效应和药物浓度高有关；与剂型（pH值、渗透压、微粒、内毒素）和人为因素（药物配伍不当、药物浓度高、给药速度快、溶剂不适宜）等也有关[6]。口服给药所致ADR上报例数仅为4例（1.90%），分析原因如下：1）2016年4月1日起我院门诊已经取消抗菌药物输液（儿科除外），目前以口服给药为主；2）门诊上报不良反应总体数量较病区上报不良反应数量明显较少，且存在许多漏报现象。临床药师建议病区医护人员选择合理的给药方式，遵循“能口服不静脉”的给药原则，减少静脉滴注。药剂科要继续加强对医护人员和患者的宣教，发挥药师在配伍禁忌、溶媒选择、给药途径、给药速度和用药时间等方面的专业优势。

3.3 ADR涉及的抗菌药物种类及ADR累及系统/器官及临床表现

青霉素类和头孢菌素类药物导致ADR发生率较高（53.33%），青霉素类药物中的阿洛西林引起的不良反应（19.04%）位居抗菌药物品规第一位，喹诺酮类药物中的左氧氟沙星引起的不良反应（14.29%）位居抗菌药物品规第二位，分析原因与这两类药物在我院使用频率较高有一定关系。我院抗菌药物ADR累及系统/器官及临床表现以皮肤及其附件损害最常见（共计136例次，54.40%），主要临床表现为瘙痒、皮疹、斑丘疹、皮肤潮红等；其次为心血管系统和循环系统损害44 例次（占17.60%），主要临床表现为胸闷、心悸、发热、寒战、静脉炎等。临床药师建议：医护人员应加强对抗菌药物学习，药师对本年度高发的抗菌药物药品品种及常见的ADR进行汇总、分析和汇报，尽量做到尽早发现，尽快采取措施。

3.4 严重ADR及新的ADR分析

210例ADR报告中，严重的ADR有42例（20.00%），新的并且严重的ADR有12例（5.71%）。一些严重ADR主要是由变态反应引起，较难通过实验室检查筛选早期发现和预测，其发生率虽然不高但有时会有严重后果，并增加了患者的额外医疗费用。头孢菌素类药物所致新的ADR最多（39.13%）；这与我院头孢菌素类药物使用量较大有一定关系。头孢美唑、拉氧头孢所致新的ADR发生率较高。临床药师建议：虽然拉氧头孢和头孢美唑说明书对不良反应的描述较简单，但在使用过程中不能忽视或认为头霉素类药物和氧头孢烯类药物相关的ADR发生较少，在平时的临床用药过程中应对上述两类药物加强关注，尤其是新的ADR。

1例39岁男性患者，既往有药物过敏史具体不详。因开放性骨折在我院行急诊手术“清创+指关节骨折复位内固定”。术前使用克林霉素磷酸酯注射液（0.6 g，ivgtt）抗感染治疗；术后第二次输注克林霉素磷酸酯注射液约1 min后，立即出现过敏性休克，全身发麻、胸闷、气促、大汗淋漓，血压43/27 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），予以地塞米松5 mg静推、乳酸钠林格注射液500 mL静滴、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静推、盐酸肾上腺素注射液1 mg皮下注射、氯化钠40 mL +重酒石酸去甲肾上腺素注射液10 mg微泵泵入、盐酸异丙嗪注射液25 mg肌注。半小时后，血压上升至114/71 mm Hg，患者大汗淋漓、胸闷症状明显改善。2009年7月国家食品药品监督管理局发布修订克林霉素注射剂说明书不良反应的通知：克林霉素磷酸酯可能有极少数严重病例出现不良反应包括呼吸困难、过敏性休克、急性肾功能衰竭等。文献[10]报道：对346例过敏性休克的发生时间进行统计，发生在用药后5 min内的过敏性休克报告最多（113例，32.66%），本例患者的ADR发生时间与该文献报道结果相一致。另有文献[11]报道：有过敏史的患者发生过敏反应的概率较无过敏史的患者高4 ～ 10倍，且克林霉素致过敏性休克不一定在首次用药时发生。临床药师建议医护人员提高对克林霉素的重视，用药前仔细询问过敏史，如果第一次输注没有发生不良反应，其后的输注也应该引起高度重视。

1例76岁男性患者，因肺部感染并肾功能不全给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。输注第4剂莫西沙星氯化钠注射液时患者出现幻觉，不断诉天花板上有动物出现，躁动不安，自行去除心电监护袖布和氧气管数次。立即停用莫西沙星氯化钠注射液，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠（1 g，q 8 h）继续抗感染治疗。12 h后患者上述不良反应完全消失。莫西沙星注射液说明书指出该药会出现神经系统的不良反应，其发生率为0.0l% ～ 0.1%。近年来，临床报道莫西沙星引起的神经系统不良反应逐渐增多，老年人更为多见。其引起精神异常不良反应的发生机制为该类药物亲脂性较强，易透过血脑屏障进入脑组织，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合，使中枢神经系统兴奋性增高，另外R7位上氨基吡咯烷或哌嗪基，与GABA的A型受体部分结构相似，竞争性结合GABA，抑制GABA的活性，从而使患者产生神经精神症状[12-13]。老年人是喹诺酮类药物导致精神异常的高危人群，一方面老年人肾血流量是年轻人的40% ～ 50%，对药物的排泄相应减少，若按常规剂量给药，易发生药物体内蓄积，组织中药物浓度增加而出现ADR；另一方面老年人脑血管阻力增加，脑血流量减少，脑内胆碱受体的数目相应减少，老年人对中枢抑制药物的反应较敏感，故易发生神经系统ADR[12]。临床药师建议医护人员要重视喹诺酮类药物引起精神系统的不良反应，特别是老年患者一定要慎重使用，密切观察患者的精神异常症状，一旦发生异常应立即给予停药等处理。

综上所述，我院发生ADR的患者年龄跨度较大、抗菌药物品种复杂、不良反应临床表现多样。目前，我院每年举办一次不良反应监测培训和抗菌药物合理使用培训。通过全院不良反应培训加强医务人员对ADR监测敏感性；临床药学人员每月在医院内网发布不良反应安全性因果分析；每季度总结各科室及病区上报的不良反应并在医院内网发布分析报告。随着我院对抗菌药物使用的管理力度不断加大，临床应用抗菌药物要严格掌握适应证，规范抗菌药物使用，以促进抗菌药物安全、合理用药。