氯沙坦钾片致肝病伴肾功能不全患者无尿1例

王天珩，朱 红，姜彩娥（.邯郸市第一医院药学部临床药学室，河北 邯郸 05600；.解放军30医院药学部临床药学中心，北京 00039）

1 临床资料

1例54岁男性患者，体质量78 kg。既往诊断为丙型肝炎肝硬化失代偿期合并腹水。此次因腹胀症状加重于2017年4月9日入院。入院检查：白蛋白26 g·L-1，肌酐98 μmol·L-1、尿酸535 μmol·L-1；尿常规：蛋白质1.5 g·L-1（+），未予特殊处置。4月17日肌酐92 μmol·L-1、尿酸561 μmol·L-1；尿常规：蛋白质5 g·L-1（+）；24 h尿蛋白定量：2393 mg·L-1，给予百令胶囊（2 g，tid）口服治疗。4月19日肾内科医师会诊考虑可能为丙肝相关性肾炎，建议给予口服氯沙坦钾片（杭州默沙东制药有限公司，规格0.1 g，批号H20160543，0.1 g，qd）治疗。4月20日患者全天无尿，查体：P 110次·min-1，BP 95/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），急查血常规：白细胞4.21×109·L-1、中性粒细胞百分比71.70%、红细胞2.86×1012·L-1、血红蛋白96.00 g·L-1、血小板48.00×109·L-1；肝功能：总蛋白46 g·L-1、白蛋白27 g·L-1、γ-谷氨酰基转移酶59 U·L-1、腺苷脱氨酶24 U·L-1、胆碱酯酶2668 U·L-1、总胆汁酸43 μmol·L-1、直接胆红素7.5 μmol·L-1、胆碱酯酶2668 U·L-1、血清钠127 mmol·L-1；肾功能：尿酸569 μmol·L-1、尿素10.2 mmol·L-1、肌酐184 μmol·L-1、电解质正常；尿常规：蛋白质5.00 g·L-1（+）。肾动脉彩超检查结果示双肾动脉所见处超声未见明确异常。临床药师考虑患者无尿不除外与应用氯沙坦钾片有关，建议暂停使用。主治医师停用氯沙坦钾片，并给予积极补充血容量，因患者同时伴有低钠血症，给予口服托伐普坦片（0.75 g，qd）利尿治疗。4月21日患者尿量为1380 mL，复查肾功能：尿酸660 μmol·L-1、肌酐 264 μmol·L-1；尿常规：蛋白质（-）。4月22日复查肾功能：尿酸757 μmol·L-1、肌酐191 μmol·L-1，小便量正常。此后未再出现少尿、无尿症状，之后患者各项指标好转出院。

2 讨论

氯沙坦钾为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床主要用于治疗高血压。目前有研究表明氯沙坦钾可有效减少蛋白尿，延缓慢性肾病的肾脏损害，其作用机制为氯沙坦钾能与血管紧张素Ⅱ受体结合后阻断血管紧张素Ⅱ介导的生物学效应，对出球小动脉进行扩张，对患者的肾小球滤过膜选择透过性进行改善，从而减少体内蛋白尿的出现[1]。研究表明，氯沙坦钾的临床安全性较高[2]。氯沙坦钾常见的不良反应主要包括心律失常、荨麻疹、水肿等[3]。氯沙坦钾的严重不良反应较少，我国有案例表明使用氯沙坦钾后可致尿频、视觉异常[4-5]，国外有报道在使用氯沙坦钾后可致严重的低钠血症[6]。氯沙坦钾引起少尿、甚至无尿的报道较为罕见。本文就1例肝病伴肾功能不全患者无尿的病例进行分析，旨在引起临床医务人员及临床药师对氯沙坦钾片引起的严重不良反应的重视。

2.1 关联性评价

氯沙坦钾片说明书中不良反应项下指出：对于电解质/体液平衡失调（应用大剂量利尿药的病人），应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可引起少尿和/或进行性氮质血症以及（罕有）急性肾功能衰竭和/或死亡，使用氯沙坦治疗也有类似报道；对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的病人，影响肾素-血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量，使用本品也有类似的报道，停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复[7]。

临床药师分析总结该例患者病史及用药史，该患者入院前无肾病病史，有长期应用利尿药用药史。服用氯沙坦钾后当天尿量逐渐减少，第2天全天无尿，肾脏彩超未见异常，停药后患者症状逐渐好转。患者用药与不良反应的出现有合理的时间关系，不良反应符合该药说明书指出使用后可引起少尿的表现，且停药后不良反应减轻，由于伦理学原因，未再次用药。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性评价标准，该不良反应相关性评价为很可能。

2.2 患者无尿的原因分析

该患者入院后两次尿常规显示尿蛋白均为阳性，考虑诊断丙肝相关性肾病综合征，给予口服氯沙坦钾片0.1 g，qd治疗。根据《2014中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》肾病综合征诊断要点：1）大量蛋白尿（＞ 3.5 g·L-1）；2）低蛋白血症（人血白蛋白＜ 30 g·L-1）；3）水肿；4）高脂血症，前两项是诊断肾病综合征的必备条件，临床上满足该两项必备条件，诊断即可成立[8]。结合患者白蛋白26 g·L-1，尿常规：蛋白质5 g·L-1（+），24 h尿蛋白定量：2393 mg·L-1，患者肾病综合征诊断成立，使用氯沙坦钾片改善尿蛋白治疗合理。

氯沙坦钾药物动力学资料证明，氯沙坦钾在体内主要经肝脏代谢成活性代谢产物，且男性半衰期较女性长[9]。该患者为男性，入院时已进展为肝硬化失代偿期，使用氯沙坦钾后可导致血浆浓度明显增加。在这些高危因素的诱导下，患者使用氯沙坦钾片后可能造成体内血药浓度过高，不良反应发生风险较一般患者大。

临床患者出现无尿的原因通常为肾脏功能因素，分为肾前性、肾性和肾后性。其中肾前性因素包括：全身有效循环血量减少导致肾血流量减少，肾小球滤过压及滤过率低以致尿量减少，常见于心力衰竭、脱水、低血压、休克、肾动脉栓塞等。肾性因素包括肾实质损害引起少尿或无尿，见于急性肾炎、肾小管坏死等所致的急性肾功能衰竭。肾后性因素主要指尿路梗阻所致，常见于输尿管结石、输尿管炎性水肿及狭窄等。

对于该患者，入院前及入院后长期应用利尿剂并限制饮水等入量，入院后每日保持负平衡约1000 ～2000 mL，患者使用氯沙坦钾片后第二天出现全天无尿、心率加快、血压降低，因此肾前性因素可能性不能排除。而患者入院当日肌酐及尿酸偏高、尿蛋白阳性，使用氯沙坦钾片后尿酸、肌酐较前升高，行肾动脉彩超检查结果示双肾动脉所见处超声虽未见明确异常，但肾性因素也不可排除，不除外患者在肾功能不全的基础上使用氯沙坦钾片后出现急性肾损伤。

综上，临床药师分析该患者无尿原因可能有：1）药品不良反应可能性大：患者既往尿量正常，服用新加入氯沙坦钾片后出现无尿，符合时间因果关系；2）肾性因素：患者本身存在肾功能不全，使用氯沙坦钾片后急性加重；3）肾前性因素：患者入院后长期应用利尿药物，同时限制饮水，是否存在入量不足情况，且说明书也指出应用大剂量利尿药的病人使用氯沙坦钾治疗后可引起少尿；4）患者自身高危因素：患者为失代偿期肝硬化，导致氯沙坦钾片服药后血药浓度较高；5）感染：患者存在大量腹水，腹水培养虽未提示感染，但仍需警惕腹腔感染。

3 肝病合并肾功能不全患者使用氯沙坦钾的注意事项

肝病患者合并肾功能不全患者在使用氯沙坦钾片治疗前，若长期应用利尿药可能存在血容量不足，建议提前纠正。存在肝功能损害病史的患者应减半量使用，从小剂量用起，然后逐渐增加剂量。为避免肾损害的发生，肾功能不全患者在服用氯沙坦钾片时应定期检查肾功能、血钾、血磷和血钙水平、肌酸激酶等，以监测是否发生肾功能损伤相关不良反应。同时可告知患者使用氯沙坦片时应注意多饮水，密切观察尿量变化。此外，还应尽量避免与其他肾毒性药物联合应用，如果必须使用有肾毒性药物（如两性霉素、膦甲酸钠、庆大霉素或环孢素等），应密切监测其发生肾毒性的危险性。

对于已经发生氯沙坦钾相关不良反应，其补救措施包括立即停药、及时补液、避免使用对肾功能损伤较大的利尿药物。托伐普坦临床研究表明其不良反应较少，相关肾损伤报道较少[10]。因此对于使用氯沙坦钾片后发生无尿且同时伴有低钠血症的患者采用托伐普坦利尿治疗也是一种新的选择。

综上，本文对1例氯沙坦钾片致肝病伴肾功能不全患者无尿的病例进行分析，临床药师通过查阅相关文献，分析该患者出现无尿的发病机制及高危因素，为患者个体化治疗提供药学建议。目前氯沙坦钾临床应用越来越多，相关不良反应报道却少见。虽然氯沙坦钾临床应用较为安全，但医师应警惕高危人群使用该药物可能造成的严重不良反应，建议在使用氯沙坦钾治疗前，应先纠正血容量不足，特别是肝硬化失代偿期的患者建议减半剂量使用，从小剂量用起，密切关注可能出现的不良反应，并监测尿量及肾功能变化，从而减少不良反应的发生。