1例肾病综合征合并妊娠患者用药方案的监测

叶倩倩，尹 桃，阎 敏（.中南大学湘雅医院药剂科，湖南 长沙 40008；2.中南大学药学院，湖南 长沙 4003）

肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）是一组以水肿、大量蛋白尿（＞ 3.5 g·d-1）、低蛋白血症（＜ 30 g·L-1）及高胆固醇为表现的疾病。NS的孕妇妊娠期间妊高征、胎盘早剥、死胎、胎儿窒息及孕产妇病死率显著增高[1]。肾病综合征患者妊娠后易与妊娠肾病综合征（属于妊娠高血压综合征NSPⅢ型[2]）混淆，若处理不妥或不及时，可严重影响患者及胎儿预后。针对患者的特殊性要求用药应非常谨慎，从而降低母婴的致死率、胎儿致畸率等不良事件。妊娠期用药需遵循以下原则[3]：1）正确分析孕妇对症治疗中可选的每一种药物，妊娠期药物分级并考虑其他较安全的替代治疗是否能获得同等疗效；2）优先选用多年广泛应用于孕妇的药物；3）结合考虑对母婴的危害及其预防措施。在患者用药期间应密切监测患者病情，提高母婴安全性及判断妊娠结束的最佳时期等。

1 病例概况

患者，女性，24岁，因“全身浮肿11年，再发病重20余天”于2011年8月4日入院。患者于13岁时因感冒后出现全身浮肿，在当地医院检查发现尿蛋白（+++），血清白蛋白低，拟诊为“肾病综合征”。14岁时入我院儿科住院，查尿蛋白（++），血清白蛋白17 g·L-1，血脂升高，诊断为“肾病综合征”，予泼尼松（15 mg, tid）及对症支持治疗，6 d后减量至10 mg, tid治疗，后症状逐渐缓解出院。出院后继续服用泼尼松（9片，每3 ～ 4月减半片，3年后停药），出院后未规律复查尿常规。患者于2011年6月孕4+月在当地复查尿常规正常，7月14日因感冒后再发全身浮肿，以双下肢浮肿明显，且进行性加重等。为求进一步诊治，遂于2011年8月4日入住我院。

入院查体：T 36.2 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。双侧下肢重度对称性凹陷性水肿，双下肢膝关节皮肤可见紫纹。

辅助检查：B超示宫内妊娠25周活胎；血总蛋白40.76 g·L-1，白蛋白13.7 g·L-1，球蛋白19.01 g·L-1，白球比1.14，尿酸491.06 μmol·L-1，甘油三酯 4.45 mmol·L-1，血清总胆固醇14.63 mmol·L-1，低密度脂蛋白胆固醇10.30 mmol·L-1；电解质示血钾3.31 mmol·L-1，血钙 1.63 mmol·L-1。尿常规示尿蛋白（+++），潜血（+），凝血系列示凝血酶时间19.20 s，国际标准化比值1.920，余正常。

诊断：肾病综合征；宫内妊娠25周活胎。

2 用药方案制定

2.1 用药方案制定原则

常规NS患者的治疗原则是：1）给予低盐、低脂、优质蛋白饮食；2）利尿消肿及减少尿蛋白；3）免疫抑制是重中之重环节；4）防治并发症如感染、血栓；5）中西医结合治疗，护肾，延缓肾衰竭进展。考虑到糖皮质激素类虽可抑制免疫，但有许多不良反应如高血压、精神症状、骨质疏松、糖尿病等。针对该患者的特殊性，到底可否使用糖皮质激素类？若可以用糖皮质激素，应该选择哪一种？用法用量如何？

2.2 用药方案干预

2.2.1 糖皮质激素治疗方案 使用糖皮质激素（GCs）治疗的原因：1）NS患者妊娠以后，孕期血栓形成和感染性并发症较多，早产的发生率也增加；2）患者宫内妊娠25周，胎儿各个器官已基本形成，这时药物致畸的影响已没那么明显[4]，如合理用药则可最大程度增加患者和胎儿的存活率；3）患者24岁，随着年龄的增大，肾脏功能逐渐减退，肾衰的风险增加，长期等下去很可能会延误最佳受孕时机。

在FDA妊娠期分级用药中，可用于妊娠期的激素有泼尼松、地塞米松、氢化可的松、倍氯米松、甲氢泼尼松、曲安奈德等，均为妊娠期C级药物。考虑到人工合成的GCs药理作用比天然激素强，不良反应小（主要对水、盐代谢的影响），对垂体-肾上腺皮质轴的抑制影响也较小；另外，胎盘产生的11-β去氢酶可氧化泼尼松，故泼尼松一般不能通过胎盘，对胎儿影响小[5]，据此建议用泼尼松。同时，告知患者泼尼松也可能引起胎儿发育不良、畸形、流产，导致胎儿心血管问题等情况。NS患者服用GCs起始量要足，如果用中等量的激素，副作用虽减小，但迁延不愈的病情对母婴的不利影响相对更大，遂给予患者足量激素治疗。患者干体重约50 kg（除掉胎儿的重量以及多余的水量重），给予患者醋酸强的松片50 mg·d-1。

2.2.2 抗凝治疗方案 患者妊娠合并使用激素时，易产生高凝状态（当NS患者血浆白蛋白低于20 g·L-1时，要高度警惕血液高凝状态），为防治血栓、栓塞并发症需进行抗凝治疗。综合考虑妊娠患者抗凝的治疗效果与出血风险，考虑选用肝素。肝素有抗凝、抗栓和促纤溶作用，并可防治肾小球内微血栓栓塞所致的缺血性损伤，保护受损的肾脏。但肝素大剂量使用时可能引起出血，常见注射部位的皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少等。

文献中已有孕妇合并NS患者使用低分子肝素钙抗凝的报道[6]，其具有以下优点：1）抗凝抗栓作用好且引起出血较少；2）生物利用度高达90%；3）很少引起血小板减少；4）降血脂，改善微循环。考虑到该例患者是孕妇，用药要特别谨慎，以防过量出血引起流产，使用低分子肝素钙抗凝相对安全，但要密切监测血浆凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）。

2.2.3 利尿消肿治疗方案 患者双侧下肢重度对称性凹陷性水肿，应尽快消除水肿、恢复孕妇血液循环系统，建议使用呋塞米。呋塞米可通过胎盘屏障，孕妇尤其是妊娠头三个月应尽量避免使用。动物实验表明，呋塞米可致胎仔肾盂积水，流产和胎仔死亡率增高[7]。但该例患者疾病治疗需要使用呋塞米，药师不主张单独使用利尿剂，单纯利尿能增加血液黏稠度且可致电解质紊乱，可在应用白蛋白的基础上利尿，提高血浆胶体渗透压，将组织间液吸收致血液循环，减轻水肿。考虑到该患者全身浮肿，血浆白蛋白13.7 g·L-1，低蛋白血症，所以每日给予20%人血白蛋白50 mL静滴,随后每日根据浮肿和尿量的情况给予适量呋塞米注射液利尿。使用过程中需防低钠血症及低钾、低氯血症性碱中毒，并密切监测电解质。

2.2.4 电解质平衡的治疗方案 患者入院时血钾3.31 mmol·L-1，存在低血钾症，另外，治疗上用呋塞米排钾利尿，大剂量泼尼松的使用也会造成低钾，药师建议选择10%枸橼酸钾溶液100 mL分次口服予以补钾，且时刻监测血钾。查血钙1.63 mmol·L-1，且住院期间使用大量泼尼松，其不良反应可引起骨质疏松，股骨头坏死等，因此给予患者碳酸钙维生素D3咀嚼片0.6 g，qd。

3 方案确定

针对患者病情和药物的作用特点，并通过与医师的有效沟通，制定该治疗方案：强的松 50 mg，qd，口服（妊娠期分级：C）；低分子肝素钙针4100 u，qd，皮下注射（妊娠期分级：B）；碳酸钙维生素D3咀嚼片0.6 g，qd，口服（妊娠期分级：C）；10%枸橼酸钾溶液100 mL，分次口服；20%人血白蛋白50 mL，qd，静滴（妊娠期分级：C）；呋塞米注射液20 mg加入10%葡萄糖注射液100 mL，输白蛋白后静滴，呋塞米注射液 20 mg加入50%葡萄糖注射液20 mL静脉注射（输白蛋白后）（妊娠期分级：C）。

患者入院时24 h尿量1490 mL，体重68.5 kg；出院时24 h尿量2500 mL，体重64.5 kg，血总蛋白38.7 g·L-1，白蛋白19.5 g·L-1，球蛋白19.6 g·L-1，白球比1.14，血钙1.98 mmol·L-1，尿酸458.1 μmol·L-1。经过9 d的治疗，患者诉全身浮肿较前明显好转，要求出院。

4 讨论

NS患者能否终止妊娠取决于个体差异以及疾病的严重程度等因素，若病情稳定且胎儿发育成熟度较好可考虑继续妊娠，若孕妇发生以下情况：如病情加重，肾功能急速恶化，血压持续性升高，水肿加重；孕检期间出现胎盘功能问题，胎儿宫内发育迟缓；孕妇出现严重的合并症，如胸腹水，胎盘早剥等[8]时，则需酌情终止妊娠。

临床药师全程参与了该例患者的药物治疗过程，重点对患者的用药指导及药物不良反应的预防等开展药学监护，与医师、护士组成治疗团队，参与临床实践。