Nature Communications揭示乳腺癌患者对紫杉醇产生耐药的一种可能的机制

来自复旦大学上海医学院的研究人员在新研究中证实，基因TEKT4所发生的遗传变化与对乳腺癌化疗药物紫杉醇(paclitaxel)抵抗有关，相关论文发表在5月13日的Nature Communications杂志上。复旦大学上海医学院的邵志敏教授和余科达副教授是这篇论文的共同通讯作者。

紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，它通过诱导和促进癌细胞中微管的生成，阻止微管正常生理聚集来抑制癌细胞有丝分裂和纺锤体形成，致使快速分裂的癌细胞被限制在有丝分裂阶段，从而使癌细胞的复制受到阻断而凋亡。因而被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症类型。然而与其他的化疗药类似，紫杉醇的耐药性是限制其临床应用的一个主要原因。

在这篇新文章中，研究人员在紫杉醇治疗前和治疗后对患者的乳腺癌组织进行了外显子组测试，发现有两种TEKT4种系变异(germline variations)富集于治疗后的肿瘤中。在独立的一组84对样本中，研究人员发现10%患者在化疗前后发生了TEKT4变异。TEKT4编码的Tektin4蛋白与双联微管中的微管蛋白紧密结合，帮助稳定了这些结构。研究人员证实这两种TEKT4种系变异具有生物相关性。异位表达TEKT4变异体可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇诱导的稳定微管作用，引起乳腺癌对紫杉醇耐药。此外，相比携带野生型TEKT4的患者，携带TEKT4种系变异的患者无瘤生存期及总生存率下降。这些研究结果揭示了乳腺癌通过获得种系变异对紫杉醇产生抗药性的的一种潜在机制。