18F-FDG PET/CT 在肾透明细胞癌病理分级与分期中的应用价值

廖凤翔，邹志刚，刘谦，漆婉玲，曾庆云，骆柘璜

（1.江西省人民医院 南昌医学院第一附属医院，江西 南昌 330006；2.江西省瑞金市人民医院CT/MRI室，江西 瑞金 342500）

肾细胞癌约占成人恶性肿瘤的4%，在泌尿系统肿瘤的发病率中仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势[1]。所有肾细胞癌的病理亚型中，肾透明细胞癌（Clear cell renal carcinoma，ccRCC）最常见，约占各类肾细胞癌的75%～85%[2]。目前，Fuhrman 核分级是应用最广泛的肾细胞癌分级系统，是判断ccRCC 恶性程度的重要依据，也是比较公认的评估肾癌预后的独立影响因素之一[3]。最近有研究显示影像学检查如CT、MRI 的某些影像参数可能与ccRCC 的病理分级存在关系[4-6]。

18F-FDG PET/CT 作为一项新兴的分子影像技术，广泛应用于肿瘤的诊断、鉴别诊断、分期、疗效及预后评估中，在肾细胞癌中也有着较大的作用[7-8]。18F-FDG PET/CT 在肿瘤方面的应用主要是基于肿瘤恶性程度与葡萄糖代谢相关，最大标准摄取值（SUVmax）是最常用的代谢参数，有研究证明其在区分ccRCCC 的Fuhrman 核分级有一定价值[9]。

本文收集2016 年1 月—2019 年12 月在我院行18F-FDG PET/CT 检查并术后病理确诊为ccRCC的患者36例，回顾性分析其PET/CT 影像特征，并与病理对照，旨在探讨PET/CT 在肾透明细胞癌术前病理分级和分期中的意义。

1 对象与方法

1.1 一般资料

收集2016 年1 月—2019 年12 月在我院行18F-FDG PET/CT 检查且病理确诊为ccRCC 的患者共36例，其中男25例，女11例，年龄23～94岁，平均（59.0±18.3）岁。所有患者均在PET/CT 检查后手术或穿刺活检，其中手术局部或根治性切除26例，穿刺活检10例，PET/CT 检查距离病理检查时间最短5天，最长37天，平均（19.6±0.8）天。全部病例均为单发病灶，其中左肾25例，右肾11 例。病理核分级：36 例ccRCC Fuhrman 核分级（以病理最高分级定级，如核3级，局部可见核4级，定为核4 级）1 级4例，2 级19例，3 级8例，4 级5 例。

1.2 PET/CT 检查方法

所有患者禁食6 h 以上，空腹血糖＜11.1 mmol/L，腕或肘静脉注射18F-FDG 后（剂量0.10～0.14 mCi/kg），静卧休息40～60 min 行PET/CT 检查。上床后先行CT 扫描（100～120 mA、120 kV、层厚3.75 mm），扫描范围从颅顶至股骨上1/3；再行PET 3D 模式采集（6～8 床位、3 分钟/床位），范围同CT，图像迭代法重建，并基于CT 对图像进行衰减校正；CT 及PET 校正后的图像传输到GE AW4.62 工作站上进行自动融合及相关后处理。PET/CT 机型为GE Discovry STE。18F-FDG 由本科自行合成（GE MiniTrace 回旋加速器，Tracer lab FXFN 或Fast lab2 放射性药物自动化合成器），放化纯度＞95%。

1.3 影像分析

视觉评价：以肝脏FDG 摄取作为参照，将ccRCC的FDG 摄取分为高、等和低于肝脏3 个等级，病灶FDG 摄取高于肝脏视为阳性。

半定量分析：尽可能包含肿瘤组织并避开周围肾盂的生理性摄取勾画病灶感兴趣区（ROI）测量SUVmax，同样选择FDG 摄取较均匀的正常肝实质勾画ROI 测量肝脏SUVmean，计算瘤肝比例（TLR），TLR＞1 视为阳性。在CT 横断面上测量病灶的最大径（MD），必要时参考增强CT 或MRI 图像。

1.4 统计学分析

所有统计处理应用SPSS 23.0 软件完成，病变MD 与SUVmax 相关性应用回归分析，高、低分化ccRCC 组和有、无转移组ccRCC 的SUVmax、MD 应用Mann-Whitney U 检验，P＜0.05 认为有统计学意义，并通过SUVmax 和MD ROC 曲线分析确定最佳截点区分高分化ccRCC 和有无转移。

2 结果

2.1 ccRCC 18F-FDG PET/CT 表现

36 例病变，PET/CT 检出28例，检出率77.8%，诊断肾细胞癌25例，准确率为69.4%。形态表现为圆形或类圆形22例，椭圆形8例，不规则形6 例；病灶边缘光滑、清晰27例，边缘模糊或毛糙9例，13例边缘可见分叶征；33 例病灶呈等或低密度，3 例呈高或稍高密度，密度明显不均匀9例，大致均匀27例，囊变2例，点样钙化2 例；病灶MD 为17～204 mm，平均（58.1±35.7）mm；肉眼观察FDG 摄取高于肝实质23例，等于或近似肝实质12例，低于肝实质1例；病灶SUVmax 1.1～27.1，平均6.9±6.3；ccRCC 病灶MD 与SUVmax 无明显线性相关。

2.2 Fuhrman 核分级与病变SUVmax、MD 之间的关系

根据病理核分级将病变分为高分化和低分化两组，核1、2 级为高分化组（图1），3、4 级为低分化组（图2），两组SUVmax、病变MD 的比较见图3 和表1，低分化组的ccRCC SUVmax 和MD 明显大于高分化组。

表1 高低分化ccRCCs SUVmax、MD 比较

图1 ccRCC 核2 级：男，23 岁；左肾上极见类圆形等密度影（箭示），MD 约为43 mm，内见点状钙化，18FFDG 摄取与肝实质相近，SUVmax 为3.0。图1a：PET MIP 图；图1b：CT 横断位；图1c：PET/CT 融合图；图1d：病理图HE。Figure 1.ccRCC nuclear Grade 2: male,23 years old;A quasi-circular isodensity lesion (arrow) was shown in the upper pole of the left kidney,MD was about 43 mm,and spot-like calcification was observed inside.18F-FDG uptake was similar to that of liver parenchyma,and SUVmax was 3.0.Figure 1a: PET MIP;Figure 1b: CT transverse;Figure 1c: PET/CT fusion;Figure 1d: pathological picture(HE).

图2 ccRCC 核3级，部分4 级：男，45 岁；右肾见类圆形混杂密度影（箭示），内见坏死，MD 约45 mm，18F-FDG 摄取不均匀增高，边缘为主，SUVmax 为11.4。图2a：PET MIP 图；图2b：CT 横断位；图2c：PET/CT 融合图；图2d：病理图HE。Figure 2.ccRCC nuclear grade 3,partial grade 4: male,45 years old;in the right kidney,there was a quasi-circular mixed density lesion(arrow),necrosis was observed inside,MD was about 45 mm,uptake of 18F-FDG increased unevenly,especially in the edge,and SUVmax was 11.4.Figure 2a: PET MIP;Figure 2b: CT transverse;Figure 2c: PET/CT fusion;Figure 2d: pathological picture(HE).

图3 不同分化程度ccRCC 最大径MD（图3a）与SUVmax（图3b）箱形图。Figure 3.Boxplots of MD(Figure 3a) and SUVmax(Figure 3b) of ccRCC with different differentiation degrees.

2.3 有转移与无转移ccRCC 与SUVmax、MD 间的关系

两组SUVmax、MD 见图4、表2，有转移的ccRCC组SUVmax、MD 均大于无转移组。

表2 有转移与无转移ccRCC SUVmax、MD 比较

图4 伴和不伴转移ccRCC 最大径MD（图4a）与SUVmax（图4b）箱形图。Figure 4.Boxplots of MD(Figure 4a) and SUVmax(Figure 4b) of ccRCC with and without metastasis.

2.4 病变MD、SUVmax 评估高、低分化ccRCC 的效能

见图5a。SUVmax ROC 曲线下面积AUC 0.957，MD ROC 曲线下面积（AUC）0.722，约登指数最大值对应SUVmax 为4.1，MD 为37 mm，两者相应敏感性和特异性分别为91.3%、92.3%和82.6%、61.5%。

图5a SUVmax 和MD 区分高低分化ccRCC ROC 曲线。图5b SUVmax、MD 区分有转移与无转移ccRCC ROC。Figure 5a.ROC curve of SUVmax and MD for distinguishing ccRCC of high and low differentiation.Figure 5b.ROC curve of SUVmax and MD for distinguishing ccRCC with and without metastasis.

SUVmax 和MD 评估ccRCC 转移的效能（图5b）：区分有转移和无转移SUVmax ROC 的AUC 为0.751，约登指数最大值对应SUVmax 为4.4，相应敏感性和特异性分别为82.4%和63.2%；MD ROC 的AUC 为0.856，约登指数最大值对应MD 为37 mm，敏感性为94.1%，特异性为57.9%。

2.5 ccRCC PET/CT 分期和临床最终分期比较

以患者出院时的临床和病理资料进行分期作为标准，18F-FDG PET/CT 分期准确率为86.1%，3 例Ⅰ期高估为Ⅳ期，2 例Ⅳ期低估为Ⅰ期（见表3，图6）。

表3 ccRCC PET/CT 分期与临床、病理最终分期比较

图6ccRCC 核3 级、IV期，男，43 岁；左肾下极见类圆形略低密度影，最大径约30 mm，边缘欠清，18F-FDG 摄取增高，SUVmax 为5.9。左股骨颈局灶性骨质破坏，18F-FDG 摄取增高，SUVmax 为5.2。图6a：PET MIP图，上箭示肾癌，下箭示股骨转移；图6b：CT 横断位；图6c：PET/CT 融合图；图6d：病理图（HE）。Figure 6.ccRCC nuclear grade 3 and stage Ⅳ,male,43 years old;in the lower pole of the left kidney,there was a quasi-circular lesion with slightly low density.the MD was about 30 mm,and the edge was not clear.The uptake of 18F-FDG increased,and SUVmax was 5.9.Focal bone destruction was shown in the left femoral neck,the uptake of 18F-FDG increased,and SUVmax was 5.2.Figure 6a: PET MIP diagram,upper arrow shown kidney cancer and lower arrow showed femur metastasis;Figure 6b: CT transverse;Figure 6c: PET/CT fusion;Figure 6d: pathological picture(HE).

3 讨论

肾细胞癌恶性程度高、转移早、易形成癌栓，约30%的患者确诊时已转移，30%的患者术后会发生转移[10]，因此预后较差、生存率低，5 年生存率约55%～60%[11]。早期手术能够显著降低死亡率，分期较晚或伴远处转移者，需采取相应的放化疗或基因靶向治疗。因此，早期诊断、准确分级和分期对制订有针对性的临床治疗方案有重要作用。ccRCC 常在体检时彩超、CT 偶然发现，目前诊断主要依靠CT 或MRI 增强扫描，其能了解血供特点并周围浸润情况。但传统影像学检查无法反映ccRCC 的生物学活性，也容易遗漏隐匿性或较小的转移病灶，不能完全满足临床治疗决策需求。18F-FDG PET/CT 是解剖与功能代谢双模态成像的代表，能够从葡萄糖代谢水平评估肿瘤的生物学特征，在肾透明细胞癌分级、分期中的应用日益增多[12]。

肾细胞癌原发病灶常显示不同程度的18F-FDG摄取，SUVmax 等或高于肝实质，不同的组织学亚型，SUVmax 存在有统计学意义的差异，肾嫌色细胞癌低于ccRCC 和乳头状肾细胞癌[13]。本研究36 例ccRCC中，23 例FDG 摄取高于肝实质，12 例与肝实质相近，1 例低于肝实质。一些研究表明ccRCC 的FDG 摄取与Fuhrman 核分级有关[14-15]，高级别ccRCC FDG 摄取明显高于低级别者[16-17]。本研究高级别组SUVmax（9.3±6.7）明显高于低级别组SUVmax（2.6±1.2），差异具有统计学意义（P<0.000），与上述研究结论基本一致。但SUV 受多种因素影响，尤其是肾盂肾盏尿液的生理性摄取有可能高估病灶FDG 摄取，所以有学者通过对肿瘤SUVmax 和瘤肝SUV 比率（肿瘤SUVmax/肝脏SUVmean）、瘤脾SUV 比率（肿瘤SUVmax/脾脏SUVmean）、MTV（肿瘤代谢体积）等分析研究，指出ccRCC 的瘤肝SUV 比率、MTV 是区分高低级别肿瘤的重要参考指标，优于单纯的SUVmax[14，18]。也有学者[19]认为多层螺旋计算机断层摄影（MDCT）对预测ccRCC Fuhrman 分级有一定应用价值，囊性ccRCC 倾向于低级别，肿瘤大小（≥4 cm）、浸润性生长和坏死比≥0.6 是FuhrmanⅢ～Ⅳ级的实性为主ccRCC 的独立危险因素。

但ccRCC对18F-FDG 摄取存在很大的差异，本文SUVmax 的范围为1.1～27.1，平均6.9±6.3。邸丽娟等[10]报道的18F-FDG 摄取值SUVmax 从1.5 到17.7不等。这使得18F-FDG PET/CT 在ccRCC 原发病变的诊断方面存在一定的挑战性，部分因为18F-FDG低摄取而敏感性较低，有学者统计敏感性为52%～86%，特异性为75%～100%[20-21]。本文18F-FDG PET/CT检出率77.8%，准确率为69.4%，略高于文献报道。ccRCC FDG 低摄取可能与癌细胞的葡萄糖转运蛋白Glu-1 低表达有关[14]，也有学者认为果糖1，6 二磷酸脂酶1（Fructose 1,6-bisphosphatase 1）表达可减低ccRCC 的FDG 摄取[15]。Okazumi[22]通过摄取动力学研究发现，FDG 磷酸化率常数κ3 在所有恶性肿瘤均升高，而去磷酸化常数κ4 仅在部分肾癌和肝细胞癌中较高，使得部分FDG 逸出细胞外导致低摄取。当然使用不同显像剂的PET/CT 检查对ccRCC 的敏感性可能不一样，邹思娟等[23]就比较了68Ga-PSMA PET/CT与18F-FDG PET/CT 对ccRCC 的探测价值，发现68Ga-PSMA PET/CT 对ccRCC 原发肿瘤、局部复发病灶的检测更敏感，测量的SUVmax高于18F-FDG PET/CT，分别为17.16±13.05 和6.06±2.73。

我们对ccRCC 的SUVmax 与MD 进行相关性分析显示两者间未见明显的线性相关，与以往的报道有所不同，Noda等[24]的研究显示两者间呈中等程度的线性相关，这可能和我们的病例个别FDG 摄取与大小明显不一致有关。朱艳芳等[17]利用R0C 曲线对不同分化程度ccRCC 的SUVmax 进行分析，显示以SUVmax 5.0 作为鉴别高分化ccRCC 的敏感性和特异性分别为94%和84%，有较高的诊断效能。我们通过ROC 曲线分析显示SUVmax 4.1 可作为区分高低分化ccRCC 的界值，有较高的敏感性和特异性，分别为91.3%和92.3%。同时，我们对高低分化肿瘤的最大径也进行了ROC 曲线分析，其AUC 为0.722，低于SUVmax ROC 的AUC，最大径37 mm 作为区分高低分化ccRCC 的界值，对应的敏感性和特异性分别为82.4%和63.2%，也低于SUVmax 4.1 的。

此外，通过对有和无转移的ccRCC 进行SUVmax、MD 比较分析，结果表明ccRCC 有转移的SUVmax、MD 均明显大于无转移组，其差异存在显著性统计学意义，也与之前的研究结论相似[17，25]，而且SUVmax 4.4 作为ccRCC 有无转移的界值与作为高低分化ccRCC 的界值SUVmax 4.1 较为接近，与低分化肿瘤易转移具有较高的一致性。但MD 判别有无转移的特异性较低，对病变较大者转移存在高估风险，2010 年AJCC 肾癌TNM 分期也表明，即使较大的ccRCC 仍有可能处于较早的分期。

18F-FDG PET/CT 检查结合形态解剖和功能代谢，一次扫描可以全身显像，且大多数转移灶表现为18F-FDG 高亲和性，这有利于探查全身转移病灶。不少学者发现18F-FDG PET/CT 虽然在原发性ccRCC的诊断中作用受限，但对复发和转移灶的探测敏感性提高不少，敏感性和特异性分别达64%～88%和75%～100%，其中以腹膜后淋巴结诊断最为有效[26-27]。Win等[28]回顾性分析了315 例肾细胞癌患者的18FFDG PET/CT 图像，发现其在检测ccRCC 的所有转移性病变中表现出100%的敏感性和100%的特异性，其中检测到的最小病变为7 mm 的淋巴结。本研究显示18F-FDG PET/CT 与最后的临床、病理分期相比，准确率为86.1%，高于原发病灶的检出率。本研究18F-FDG PET/CT 与手术病理分期相比，偏差主要在肾筋膜有无浸润。

总之，18F-FDG PET/CT 在ccRCC 治疗前的分级中具有一定价值，对ccRCC 分期有较高的准确性。但本研究也存在一定局限性，首先是样本量较少，不具有普遍性意义；其次本文只选取SUVmax 这一种代谢参数进行研究，而SUVmax 还受多种因素如患者血糖、ROI 勾画不准确、肾脏尿液生理性摄取等影响可能出现偏差；再次，亦有不少研究提到CT、MRI 等影像对ccRCC 分级分期的价值，但本文未就此进行深入比较研究。未来还需要大样本、多代谢参数、多模态影像进一步深入研究。