水通道蛋白磁共振分子成像与水通道蛋白4表达的相关性研究

陈秋雁，吴富淋，彭晓澜，李春丽，江 敏，陈婷婷，魏鼎泰

（福建医科大学附属宁德市医院放射科，福建 宁德 352100）

水通道蛋白磁共振分子成像与水通道蛋白4表达的相关性研究

陈秋雁，吴富淋，彭晓澜，李春丽，江 敏，陈婷婷，魏鼎泰

（福建医科大学附属宁德市医院放射科，福建 宁德 352100）

目的：探讨水通道蛋白磁共振分子成像（AQP MRI）与水通道蛋白4（AQP4）表达量的相关性。方法：10只成年雄性SD大鼠随机分为两组，分别经单纯的脑缺血模型及肢体远端缺血（LRP）预处理（LRP组）或阴性预处理（Stroke组）后经历1 h的大脑中动脉栓塞建立脑缺血模型。在恢复再灌注后48 h行MRI检查采集AQP MRI图像，并行Western blot检测AQP4表达量。结果：10只大鼠最终符合建模成功条件的为6只，建模成功率为60%。AQP MRI显示1～5号大鼠患侧的AQP ADC值较健侧降低，而6号大鼠患侧的AQP ADC值较健侧显著升高。Western blot结果显示1～6号大鼠患侧的AQP4表达量较健侧升高。相关性分析显示，将6号大鼠剔除后，1～5号大鼠的AQP ADC值与AQP4表达量呈负相关。结论：AQP MRI能够在体显示AQP4的表达量及分布情况，具有广阔的临床应用价值。

脑缺血；磁共振成像

水通道蛋白（AQP）磁共振分子成像（MRI）技术是近年来提出的一种建立在AQPs理论基础上全新的MR分子成像技术，AQP MRI在分子谱获得数据的基础上对其进一步处理获得细胞膜上AQP信息[1]。但目前这一创新性技术的应用尚处于起步阶段，仅见报道于离体细胞研究及肝脏纤维化相关的研究[2-3]，尚需要更多的数据支持与论证，特别是需要进一步验证AQP MRI的度量指标AQP ADC与AQPs表达量之间的相关程度。课题组前期已证实了水通道蛋白4（AQP4）在单纯的脑缺血模型及肢体远端缺血预处理 （Limb remote ischemic preconditioning，LRP）后建立的脑缺血模型中存在表达差异[4]，大脑仅表达AQP1、AQP4和AQP9，其中AOP4表达最为丰富，属于水特异性通道蛋白。因此，我们通过建立单纯的脑缺血模型和LRP预处理后的脑缺血模型，对AQP MRI和AQP4表达相关性进行探讨。

1 材料和方法

1.1 动物及动物建模

雄性成年SD大鼠10只，体质量180～250 g，购自上海伊莱克斯动物实验中心。大鼠随机分为2组：脑缺血组（5只）和LRP组（5只）。

LRP预处理后的大鼠脑缺血模型的制作如前文所述[4-5]：大鼠术前24 h予禁食但不禁水，麻醉经5%异氟烷诱导，术中维持量为2%～3%异氟烷。脑缺血组大鼠分离出右侧股动脉后直接暴露90 min，缝合切口；切开颈部皮肤，分离右侧颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉，于颈外动脉近端近分叉处插入预先浸泡过2%肝素的线栓（直径0.26 mm），插入线栓直至距离分叉处约1.8～2.0 cm，1 h后拔出线栓恢复再灌注，缝合切口。LRP预处理方法参照Ren等[6]所述，分离右下肢股动脉，动脉夹夹闭15 min，恢复再灌注15 min，反复3个循环，后续脑缺血的诱导方法同前。术中恒温垫保持大鼠体温在（37±5）℃。建模过程中应用激光多普勒血流仪 （PeriFlux System 5000）监测大鼠脑血流灌注，下降至75%以上为建模有效，LRP组5只大鼠最后成模3只，脑缺血组5只大鼠中成模3只，总成功率约60%。

1.2 MRI检测

在恢复再灌注后 48 h行 MRI（GE，Discovery MR 750）检测，检查采用小动物专用线圈（WK602，Magtron Inc），采集AQP MRI（6个高b值分别为2 000 s/mm2、2 500 s/mm2、3 000 s/mm2、3 500 s/mm2、4000s/mm2、4500s/mm2），序列扫描参数：TR 3300ms，TE为最小值，带宽166.7，矩阵128×128，视野10 cm× 10 cm，层厚2 mm，间隔0，层数5。

1.3 数据后处理

将图像传输至GE Advantage Workstation 4.4工作站，应用Functool软件进行后处理，得到AQP ADC值。在有病灶的层面根据病灶区域勾画ROI，并镜像勾画出健侧的相应区域，避开脑室位置，结果以100×（患侧-健侧）/健侧的差值百分比表示，无病灶的层面在皮质区和白质区各随机采集5个ROI，镜像勾画对侧相应区域，结果以100×（患侧-健侧）/健侧的差值百分比表示。为避免手动误差，1周后复测，取两次的平均值。单个个体间先计算出平均值。

1.4 Western Blot

大鼠MRI检测完毕后，10%水合氯醛腹腔内注射（300 mg/kg）麻醉，固定四肢，4℃预冷的PBS缓冲液经心脏冲洗，断头取脑，分离出右侧半脑的梗塞区及健侧相应的区域，加入RIPA裂解液研磨，匀浆，离心收集蛋白样品。采用BCA法对蛋白进行定量。SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳后转PVDF膜。经漂洗和封闭后，加入兔抗大鼠AQP4抗体 （1∶500，Santa Cruz Biotechnology；SC-20812）孵育，内参为兔抗大鼠β-actin（1∶1 000，immunoway，YT0099）加入HRP标记的山羊抗兔IgG（北京中杉，ZB-2301），加入底物显影后，经凝胶成像系统显像 （Chemidoc MP，Bio-rad），采集图像，利用Image J图像分析软件对各条带进行灰度分析，记录平均灰度值即平均光密度（IOD），AQP4相对定量方法为IODAQP4/IODβ-actin。患健侧的差值百分比表示为100×（患侧-健侧）/健侧。

1.5 统计分析

2 结果

2.1 激光多普勒脑血流灌注图

为保证实验的一致性，我们对缺血性脑卒中的建模条件严格控制，并通过激光多普勒血流仪评判血流灌注改变情况，成模指标为栓塞后血流灌注下降75%以上。10只大鼠最终符合建模成功条件的6只，建模成功率为60%。脑血流灌注成像图见图1。

图1 激光多普勒血流仪监控脑血流灌注。Figure 1.Brain perfusion monitored by laser Doppler flowmeter.

2.2 AQP MRI检测分析

如图2所示，将6只大鼠分别编码为1～6号，其中1～3号大鼠为LRP组大鼠，4～6号大鼠为脑缺血组大鼠。从图中可以看出，1～5号大鼠患侧的AQP ADC值发生了不同程度的减低，4号和5号脑缺血模型大鼠没有经过LRP预处理，患侧的AQP ADC值减低比较均匀，而1～3号大鼠为经过了LRP预处理的脑缺血模型大鼠，它们患侧的AQP ADC值尽管可以看出较对侧减低，但其改变呈现出多样化，甚至在部分病灶周边AQP ADC值可见增高。比较特殊的是6号单纯脑缺血模型大鼠，患侧病灶区域的AQP ADC值出现了显著的增高。

2.3 AQP4 Western blot结果

图3为两组大鼠AQP4患侧（ip）及健侧（co）的Western blot结果，从图中可以看到，1～3号大鼠患侧的AQP4表达量较4～6号减少，而1～3号健侧的AQP4表达量较4～6号升高。

2.4 AQP ADC值与AQP4表达量的相关性分析

将1～6号大鼠AQP ADC的差值百分比与大鼠患侧AQP4的蛋白表达量以及患健侧的AQP4蛋白表达量的差值百分比分别做相关性对比，如表1及图4a，4b所示，均无明显相关性（P＞0.05），但将6号大鼠剔除后，仅对1～5号大鼠的上述指标做相关性分析发现，AQP ADC的患健侧差值百分比与患侧AQP4的蛋白表达量以及患健侧的AQP4蛋白表达量的差值百分比均呈负相关（表1，图4c，4d）。

图2 大鼠的AQP ADC图像。1～3号大鼠为LRP组大鼠，4～6号大鼠为脑缺血组大鼠。从图中可以看出，1～5号大鼠患侧的AQP ADC值发生了不同程度的减低，4号和5号脑缺血模型大鼠没有经过LRP预处理，患侧的AQP ADC值减低比较均匀，而1～3号大鼠为经过了LRP预处理的脑缺血模型大鼠，它们患侧的AQP ADC值尽管可以看出较对侧减低，但其改变呈现出多样化，甚至在部分病灶周边AQP ADC值可见增高。比较特殊的是6号单纯脑缺血模型大鼠，患侧病灶区域的AQP ADC值出现了显著的增高。Figure 2.AQP ADC map of all rats.Rats No.1～3 belong to the LRP group and No.4～6 belong to the cerebral ischemia group.AQP ADC values in the affected side of rats No.1～5 are lower than those of the uninjured side.What’s more,as seen in the above picture,the AQP ADC values in the affected side of Rat No.4 and No.5,both of which belong to the ischemia group without LRP predisposing,are evenly reduced.However,in the LRP group, the changes of AQP ADC values of the affected side are diversified and they even increase in some places around the lesion.The AQP ADC value in the affected side of rat No.6 is much higher than that of the uninjured side.

图3 AQP4 Western blot结果。1～3号为LRP组大鼠，4～6号为脑缺血组大鼠。从图上看，LRP组大鼠患侧（ip）的AQP4表达量较脑缺血组减少，而健侧（co）的AQP4表达量较脑缺血组升高。Figure 3.Western blot results of AQP4.Rats No.1～3 belong to the LRP group and No.4～6 belong to the cerebral ischemia group.The AQP4 expression of the ipsilateral side(ip)in the LRP group is lower than that of the ischemia group,but on the contralateral side(co),the AQP4 expression is higher in the LRP group than that of the ischemia group.

图4 AQP ADC与AQP4表达量的相关性分析散点图。图4a：1～6号大鼠AQP ADC值患健侧的差值百分比变化与患健侧AQP4表达量的差值百分比无明显相关性 （P＞0.05）。 图 4b：1～6 号 大 鼠AQP ADC值患健侧的差值百分比变化与患侧AQP4表达量无明显相关性（P＞0.05）。图4c：1～5号大鼠AQP ADC值患健侧的差值百分比变化与患健侧AQP4表达量的差值百分比呈负相关性（P＜0.05）。图4d：1～5号大鼠AQP ADC值患健侧的差值百分比变化与患侧AQP4表达量呈负相关性（P＜0.05）。Figure 4.The scatter plot of correlation analysis between AQP ADC and AQP4 expression.Figure 4a: When including allthe 6 rats,there is no obvious correlation between the percent change of AQP ADC values and the percent change of AQP4 expression level between two sides(P＞0.05).Figure 4b:When including all the 6 rats,there is no obvious correlation between the percent change of AQP ADC values and the level of AQP4 protein expression on the affected side(P＞0.05).Figure 4c:The percent change of AQP ADC values is negatively correlated to the percent change of AQP4 expression level between two sides when excluding the rat No.6(P＜0.05).Figure 4d:The percent change of AQP ADC values is negatively correlated to the level of AQP4 protein expression on the affected side when excluding rat No.6(P＜0.05).120.00120.00

3 讨论

AQP MRI技术是近年来提出的建立在AQPs理论基础上一种全新的MR分子成像技术。我们知道，传统DWI是以布朗运动为成像基础，即认为组织中水分子呈不规则的随机运动[7]，DWI通过检测人体组织中水分子扩散运动受限的方向和程度，间接反映组织微观结构的变化，但是，随着AQPs理论的建立，传统DWI成像机理受到了质疑。AQPs是一组与跨膜水转运相关的四聚体结构的膜通道蛋白家族，广泛存在于原核及真核生物细胞膜上，能够选择性高效转运水分子的特异孔道，它们对维持机体的水平衡及细胞微环境的稳定具有重要作用，AQPs的出现彻底改变了传统观念上水在细胞膜自由扩散（被动转运）的观念，创立了水在细胞膜主动转运全新的理论基础[8-9]。AQP MRI技术正是建立在AQPs理论基础上一种全新的MR分子成像技术。在水分子加权成像过程中采用连续、多个b值获得水分子在组织细胞的分子谱，通过对分子谱的进一步处理后，获得细胞膜上AQP信息[1]。在扩散加权成像过程中通过采用连续、多个不同梯度的b值获得反映水分子在组织细胞中不同扩散运动的分子谱，这种成像技术为多b值多维度分析的增强版扩散成像（Enhance DWI，eDWI），也被称为eDWI分子成像，而检测梯度通常包括低b值（b＜200 s/mm2）、中b值（200～＜1 700 s/mm2）以及高b值（b≥1 700 s/mm2）[7]。已知水分子在组织间自由扩散速度为（1～2）×10-3mm2/s，远远高于在AQP跨膜主动转运过程中的扩散速度（0.45×10-3mm2/s），有趣的是，水分子转运速率单位（mm2/s）与b值单位（s/mm2）呈倒数关系，将水分子经由AQPs转运的速度值0.45×10-3mm2/s取倒数后约为2 222，恰好符合eDWI高b值范围（≥1 700 s/mm2），因此，研究认为，b值越高，eDWI检测的对象越接近AQPs内转运的水分子，而高b值条件下的eDWI就能够利用这一原理特异性的对细胞膜上的AQPs的表达情况进行定量评价[1-3，7]。AQP MRI的检测原理就是在双指数模型的基础上，引入更多、更高b值，从而提高对细胞膜上由AQPs转运导致扩散运动极度受限水分子的检测能力[7]。AQP MRI的提出，为实现在体、实时、定量检测AQPs提供了可能。

表1 AQP ADC值与AQP4表达量的相关性分析

然而，目前AQP MRI的应用仅见报道于离体细胞研究及肝脏纤维化相关的研究[2-3]，且目前尚未见到关于AQP MRI与AQPs确切相关性的在体研究方面的报道。本实验中我们应用18个b值 （0s/mm2、30 s/mm2、50 s/mm2、80 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200s/mm2、300s/mm2、500s/mm2、800s/mm2、1000s/mm2、1 500 s/mm2、2 000 s/mm2、2 500 s/mm2、3 000 s/mm2、3 500 s/mm2、4 000 s/mm2、4 500 s/mm2）得到分子谱，在双指数模型基础上计算2 000 s/mm2以上8个高b值拟合得到AQP ADC值。为进一步探讨AQP MRI与AQPs的确切相关性，我们选择对AQP4进行定量检测。自1988年Agre等[8]在人血红细胞上分离纯化获得AQP1之后，目前已经陆续从哺乳动物组织中分离得到13种AQPs（AQP0～AQP12）[10-11]。AQPs根据一级结构以及转运功能的不同可以分成3类：水特异性通道蛋白、水甘油通道蛋白以及超水通道蛋白。目前，AQPs已经成为包括脑卒中在内的许多疾病重要的治疗靶点，对其功能的调控具有十分重要的治疗意义。大脑中仅表达AQP1、AQP4和AQP9，其中AOP4表达最为丰富，属于水特异性通道蛋白。AQP1主要表达于脉络丛上皮细胞和部分神经元[12]，主要参与脑脊液的形成[13]及感受伤害[14]，AQP9主要表达于星形胶质细胞[15]，软脑膜下的内皮细胞[16]以及含儿茶酚胺的神经元[17]，主要参与星形胶质细胞的葡萄糖能力代谢[12]，而AQP4主要在水转运位点上呈高表达，其主要表达位点是在形成胶质界膜的致密星形胶质细胞足突上，参与形成与脑脊液接触的软脑膜和室管膜表面的屏障，而另一个主要表达区域则是包绕于血管周围的星形胶质细胞足突，并在与血管直接接触的足突上呈极性分布[18]，因此目前研究认为在脑内水分子的移动性主要与AQP4有关[12]。课题组前期的研究发现，AQP4在单纯的脑缺血模型以及LRP预处理后所建立的脑缺血模型中存在差异性表达[4]，因此，我们通过分别建立这两种模型，形成AQP4在不同大鼠中的差异性表达，进而对AQP ADC与AQP4的相关性进行进一步探讨。在本研究结果中，我们发现，6号大鼠患侧的AQP ADC异常增高，而其他大鼠患侧的AQP ADC较健侧降低，由于我们的检测时间点是在恢复再灌注后48 h，而本次扫描未采集磁敏感序列，因此无法确定该异常是否是因为脑出血造成，而同时，该结果也提示我们，AQP ADC值可能还受到其他未知因素的影响，如血液高灌注。当我们把6号大鼠剔除，仅对1～5号大鼠的AQP ADC和AQP4表达量进行相关性分析发现，AQP ADC与AQP4的表达量呈负相关，证明AQP MRI能够在体反应AQP4的表达情况。但是，该次研究的样本量偏小，这是本次实验的不足之处，在今后的研究中，还应加大样本量。另一方面，本次实验结果再一次证明了AQP4在脑缺血模型和LRP预处理后的脑缺血模型中存在差异性表达。AQP4在中枢神经系统中的作用十分复杂，目前针对AQP4在脑缺血中的作用尚存在许多矛盾的结果，首先表现在缺血后的表达水平有升高[19-23]、有降低[24-26]，其次表现在其对水分子的转运具有双向性，能够促进细胞毒性水肿的形成[27]，而抑制血管源性水肿[28]。事实上，研究表明，AQP4在脑缺血的表达水平是一个动态变化的过程[23，29]，同时其水平的改变还受到动物模型等因素的影响[30]。尽管目前已证实多种缺血预处理方式能够影响缺血后AQP4的表达[4，31]，但对AQP4的确切作用以及它的具体改变方式尚无定论，因此能够在体显示AQP4的变化无疑对我们进一步明确AQP4的改变及作用机制提供极大帮助，而AQP MRI的出现则为我们开拓了一个全新的研究方向。

综上，本次实验证实了AQP MRI的度量指标AQP ADC与AQP4表达量呈负相关，证实了AQP MRI能够在体、实时、动态的进行AQPs分子成像，这为AQP MRI的临床应用转化进一步奠定基础。AQP MRI具有巨大的临床应用前景。

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Research on correlation between aquaporin magnetic resonance molecular imaging and AQP4 expression

CHEN Qiu-yan,WU Fu-lin,PENG Xiao-lan,LI Chun-li,JIANG Min,CHEN Ting-ting,WEI Ding-tai
(Department of Radiology,Ningde Hospital of Fujian Medical University,Ningde Fujian 352100,China)

Objective:To explore the correlation between aquaporin magnetic resonance molecular imaging(AQP MRI)and the expression of AQP4.Methods:Ten adult SD male rats were subjected to either predisposing(LRP)or sham surgery and then subsequently underwent right middle cerebral artery occlusion(MCAo)for one hour.AQP MRI was executed 48 h after reperfusion.And the AQP4 expression was detected by Western blot.Results:The success rate of modeling was 60%,meaning there were only 6 rats living up to the criteria of modeling.AQP MRI showed AQP ADC values of the affected side of rats No.1～5 were lower than those of the uninjured side,but the AQP ADC values in the affected side of rat No.6 was much higher than that of the uninjured side.Western blot results showed that the AQP4 expression in the affected side of No.1～6 rats was higher than that of the uninjured side.Correlation analysis showed that the AQP ADC values were negatively correlated to the level of AQP4 protein expression when excluding rat No.6.Conclusion:AQP MRI can display the expression quantity as well as the distribution of AQP4 in vivo,and it has great value in clinical application.

Brain ischemia;Magnetic resonance imaging

R743；R445.2

A

1008－1062（2016）12－0837－05

2016-04-05

陈秋雁（1984-），女，福建宁德人，主治医师。E-mail：lc7505723＠163.com

魏鼎泰，福建医科大学附属宁德市医院放射科，352100。E-mail：wdtai83＠163.com

国家自然科学基金面上项目（81571838）；福建省自然科学基金科技项目（2014J01398）；福建省卫生系统中青年骨干人才培养项目（2014-ZQN-JC40）；福建医科大学非直属附属医院科研发展专项基金（FZS13021Y）；福建省卫生厅青年项目（2013-2-158，2015-2-33）。