肝脏特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强磁共振在肝细胞癌诊断中的价值——Meta分析

石华亮，毛明伟，梁长宇

（重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心，重庆 400030）

肝脏特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强磁共振在肝细胞癌诊断中的价值
——Meta分析

石华亮，毛明伟，梁长宇

（重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心，重庆 400030）

目的：用Meta分析方法评价Gd-EOB-DTPA增强MRI在肝细胞癌（HCC）诊断中的价值。方法：检索Pubmed、Ovid、EBSCO、Cochrane图书馆、万方数据库、维普数据库以及中国期刊网（CNKI），纳入以病理结果或临床资料、实验室检查结果、影像学检查结果和随访共同诊断结果为金标准的关于Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断HCC的相关文献。按照Cochrane协作网推荐的诊断性试验纳入标准筛选文献，对纳入文献进行质量评价，提取纳入文献的详细资料。采用Meta Disc 1.4软件进行异质性检验及汇总灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比，绘制汇总受试者工作特征曲线（SROC），计算曲线下面积（AUC），以及进行敏感性分析。结果：纳入文献20篇，各研究间无阈值效应，存在异质性，采用随机效应模型汇总分析，汇总灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及其95%可信区间分别为0.87（95%可信区间0.85～0.89）、0.94（95%可信区间0.92～0.95）、10.69（95%可信区间5.81～19.67）、0.11（95%可信区间0.07～0.19）、111.77（95%可信区间53.71～232.60）。AUC= 0.965，Q指数=0.911。敏感性分析示纳入文献的稳定性良好。结论：肝脏特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI是一种切实可行的无创的影像学检查方法，对于诊断HCC，拥有较高的敏感度及特异度，能更准确地诊断HCC，对其治疗提供重要依据。

癌，肝细胞；三胺五乙酸；Meta分析；磁共振成像

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率逐年增长，居于恶性肿瘤的第5位，年死亡人数接近60万，位居肿瘤相关死亡的第3位[1]。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌中最主要的类型。HCC的发生与肝硬化基础上产生的肝细胞结节密切相关，发现这些结节并对其进行准确地诊断和鉴别诊断，对HCC的预防、治疗、监测和预后判断均具有重要的价值[2]。组织病理学结果是诊断肝内结节的金标准，但它是有创检查，且存在偏倚、操作不便等缺点。MRI具有良好的组织对比，同时多种功能性新技术及对比剂的应用使其成为评价肝硬变相关结节重要的影像学方法。

钆塞酸二钠 （Gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA），是一种新型肝细胞特异性MR对比剂，主要用于肝胆系统的MR成像。相关研究[3-6]显示，相比多排螺旋CT、传统动态增强MRI等技术，Gd-EOB-DTPA增强MRI在鉴别肝硬变相关结节方面的价值更优。为了对Gd-EOB-DTPA增强MRI的诊断效能及影响因素作出客观、准确的评价，本文通过Meta分析的方法对Gd-EOB-DTPA增强MRI在HCC诊断中的价值作系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 数据来源

Pubmed、Ovid、EBSCO、Cochrane图书馆、万方数据库、维普数据库以及中国期刊网（CNKI）；文献检索的起止时间均为从建库至2015年8月。为尽量避免漏查文献，采用网上检索及手工检索相结合的方法，并对所检索文献中提供的参考文献进行2次检索。

1.1.2 检索策略

英文检索词：hepatocellularcarcinoma/liver neoplasms，Gd-EOB-DTPA，gadolinium-ethoxybenzyl-diethylene triaminpentaacetic acid，gadolinium ethoxybenzylDTPA，primovist，gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging/Gd-EOB-MRI。中文关键词：钆塞酸二钠，普美显，MR，肝细胞癌。研究对象限制在“人类”，并将“综述”、“会议稿件”、“评论”类型的文章排除。原文及数据获取途径：①根据检索到的摘要在EBSCO、Springer、Ovid、CNKI以及Cochrane图书馆上检索全文；②馆际互借获得全文；③与作者联系索取全文。

1.2 文献选择

1.2.1 文献纳入标准

由2名研究者独立进行文献质量评价并按设计好的表格提取资料，如遇分歧，通过讨论决定。具体纳人标准如下：①中文和英文文献；②研究目的为评价Gd-EOB-DTPA增强MRI在HCC诊断中的价值；③前瞻性或回顾性研究；④研究对象≥15例；⑤所有纳入研究的对象均进行Gd-EOB-DTPA增强MRI检查；⑥金标准为病理结果或临床资料、实验室检查结果、影像学检查结果和随访共同诊断结果；⑦若数据重复发表，选择其中最详尽的数据或最近发表的文章；⑧文中能直接或间接提供数据，可分别计算出真阳性值（TP）、真阴性值（TN）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）。

1.2.2 文献排除标准

①非中文或英文文献。②文献数据不能直接或间接得出TP、TN、FP、FN的研究。

1.3 资料内容提取及评估

1.3.1 研究背景和设计信息

包括第一作者、研究发表时间、样本量、病灶数目、TP、TN、FP、FN、诊断使用的磁共振序列 （所有MRI扫描序列或仅使用肝胆期序列）、病灶平均大小、磁共振场强、金标准方法 （病理检查或临床随访）、是否盲法、研究为前瞻性或回顾性研究、文献质量分级。

1.3.2 文献质量评估

采用Cochrane协作网推荐的简单评估方法，评价条目包括评价试验内部真实性的关键指标：随机方法是否正确、分配隐藏是否正确、是否实施盲法、是否报告失访和退出、基线是否可比[7]。如果所有质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小，文献为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在相应偏倚的可能性为中度，文献为B级；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在偏倚的可能性为高度，文献为C级。

1.4 数据统计分析

采用Meta Disc 1.4软件进行异质性检验及合并统计量分析。

1.4.1 诊断效能评价指标

诊断效能（准确度）评价指标包括敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比、汇总受试者工作特征曲线（Summary receiver operating characteristics，SROC）、SROC曲线下面积 （Area under curve，AUC）和Q指数。Q指数越大，表示诊断试验的准确度越大。

1.4.2 统计学处理

提取纳入研究的数据，将其录入到Meta Disc 1.4软件，然后进行统计学处理。①异质性检验：阈值效应，通过Meta Disc 1.4软件绘制SROC曲线平面图检验阈值效应，如果SROC曲线平面图不呈臂状分布，提示不存在阈值效应。进一步计算灵敏度与（1-特异度）对数的Spearman相关系数，强度呈正相关提示存在阈值效应，反之不存在阈值效应。非阈值效应，通过软件得出统计学检验数据，包括Q值、P值和异质指数（I2）。如果P＞0.05且I2＜50%，无异质性，采取固定效应模式进行合并效应量；反之存在异质性，则采取随机效应模型进行合并效应量。②采用Meta Disc 1.4软件计算汇总灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及其95%可信区间。如果存在异质性，根据诊断使用的磁共振序列、病灶平均大小及范围、病灶最大值、磁共振场强、金标准方法 （病理或临床随访）、文献质量分级进行Meta回归讨论异质性来源，并进一步行亚组分析，探讨各亚组间敏感度及特异度的差异。③采用Meta Disc 1.4软件绘制SROC及计算AUC。AUC为＞0.5～0.7是诊断价值较低，为＞0.9是诊断价值较高，为＞0.7～0.9是诊断价值介于两者之间[8]。④敏感性分析：逐一排除每个研究，对Meta分析结果进行观察，若汇总灵敏度和特异度未见明显改变，则说明纳入文献的稳定性良好。

2 结果

2.1 文献检索结果、质量评价以及数据提取

检索上述各数据库，去除重复部分后，得到英文文献589篇、中文文献39篇。按照上述纳入与排除标准，剩余20篇文献纳入本次Meta分析[3-6，9-24]。文献发表时间2009—2015年，其中英文文献19篇、中文文献1篇。20篇纳入文献中19篇为A级、1篇为B级。研究对象共计1 435例，共纳入病灶数目为2 504个。18篇文献为回顾性研究，2篇文献为前瞻性研究。文献筛选流程见图1，具体的数据资料详见表1。

图1 文献筛选流程图。Figure 1.Flow chart of articles screening.

2.2 统计学分析结果

2.2.1 异质性检验

阈值效应：通过Meta Disc 1.4软件绘制SROC曲线平面图（图2），示SROC曲线平面图不呈臂状分布，表明不存在阈值效应。灵敏度与（1-特异度）对数的Spearman相关系数=0.163，P=0.494（图3）。表明不存在阈值效应。非阈值效应：通过Meta Disc 1.4软件得出统计学检验数据，Q=72.87、P=0.00、I2= 73.9%，表明各研究间存在异质性，采取随机效应模式进行合并效应量估计。

表1 纳入研究文献的详细资料

2.2.2 汇总分析

通过Meta Disc 1.4软件汇总灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比及其95%可信区间分别为0.87（95%可信区间0.85～0.89）、0.94（95%可信区间 0.92～0.95）、10.69（95%可信区间5.81～19.67）、0.11（95%可信区间0.07～0.19）、111.77（95%可信区间53.71～232.60）（表2）。

图2 各研究精确估计量的SROC曲线平面图。Figure 2.SROC curve ichnograph of accurate estimator of all studies.

图3 灵敏度与（1-特异度）对数的Spearman相关系数。Figure 3.Spearman correlation coefficient of sensitivity and (1-specificity).

2.2.3 Meta回归与亚组分析

Meta回归显示，诊断使用的磁共振序列、病灶平均大小、病灶最大值、磁共振场强、金标准方法（病理或临床随访）、文献质量相对诊断优势比分别为0.30、1.40、1.06、0.63、1.60、2.86，P值分别为 0.266、0.523、0.657、0.458、0.622、0.629。P值均＞0.05，研究间异质性的来源与它们均无明显关系。亚组分析结果见表3。

采用Meta Disc 1.4软件绘制SROC曲线 （图4）。AUC=0.965，Q指数=0.911。

表2 汇总分析结果

图4 纳入研究的SROC曲线。Figure 4.SROC curve of all studies.

敏感性分析：逐一排除每个研究，对Meta分析结果进行观察，示汇总灵敏度和特异度未见明显改变，说明纳入文献的稳定性良好。

表3 亚组分析结果

3 讨论

本研究对20篇关于Gd-EOB-DTPA增强MRI对HCC诊断效能的研究进行了诊断性试验的Meta分析。文中纳入的20个研究（2 504个病灶）的汇总敏感度为0.87（95%可信区间0.85～0.89）、特异度为0.94（95%可信区间 0.92～0.95）、诊断优势比为111.77（95%可信区间53.71～232.60）、阳性似然比为10.69（95%可信区间5.81～19.67）、阴性似然比为0.11（95%可信区间0.07～0.19），表明Gd-EOB-DTPA增强MRI能够较准确的诊断HCC。SROC曲线平面图是对诊断性能的全面总结，它显示了敏感度和特异度之间的平衡。本研究SROC曲线靠近坐标左上角，AUC为0.965，大于0.9，表明Gd-EOB-DTPA增强MRI对HCC的诊断价值高。

本文通过Meta回归显示，诊断使用的磁共振序列、病灶平均大小、病灶最大值、磁共振场强、金标准方法（病理或临床随访）、文献质量对研究间异质性有一定的影响趋势，但是P值均＞0.05，未达到统计学上的显著水平。Phongkitkarun等[9]研究示传统MRI及动态扫描诊断HCC的敏感度和特异度分别为79.7%和97.8%，增加Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期则敏感度增强为93.2%，特异度仍为97.8%。多个研究表明Gd-EOB-DTPA增强MRI无论是常规扫描序列和肝胆期还是单独使用肝胆期序列诊断HCC的诊断效能都比 CT扫描高。参考文献[4，6，11，13]中纳入研究无常规扫描序列和肝胆期与单独使用肝胆期序列诊断价值的对比。文中亚组分析示诊断所使用的序列间敏感度及特异度无明显差异，均有较高特异度及敏感度（使用所有MRI序列的敏感度和特异度分别为0.87和0.95，仅使用MRI肝胆期的敏感度和特异度分别为 0.90和0.82）。多个研究[4，9，11]表明病灶大小可以影响HCC的诊断效能，特别是直径＜1.0 cm病灶。Yoo等[4]研究表明Gd-EOB-DTPA增强MRI对诊断直径＜1.0 cm HCC的敏感度和特异度分别为47.6%和86.7%，对诊断直径≥1.0 cm HCC的敏感度和特异度分别为72.1%和100%。Rhee等[11]研究得出Gd-EOB-DTPA增强MRI诊断HCC最准确的病灶直径≥1.5 cm。本研究亚组分析选择的以病灶平均直径＞2 cm和≤2 cm分组、病灶最大直径＞3 cm和≤3 cm分组汇总分析无明显差别，可能与以平均直径2 cm为分界分组欠准确和所有研究中病灶最小直径均包含＞2 cm有关。3.0T MRI和1.5T MRI信噪比有差异，Kim等[25]研究得出3.0T MRI比1.5T MRI诊断直径＜1.0 cm HCC更有优势。本研究亚组分析中，3.0T MRI、 1.5T MRI以及1.5T/3.0T MRI各亚组间汇总分析结果无明显差异。纳入研究的20篇文献作为诊断HCC的金标准，无论是病理结果还是临床资料、实验室检查结果、影像学检查结果和随访共同诊断结果都准确。亚组分析中汇总分析结果无明显差异。此外纳入研究的文献质量均较高，19篇为A级、1篇为B级，其对异质性影响较小。此研究提取的亚组因素均非影响该研究异质性的关键因素，分析其原因：①所纳入各篇文献并未提及异质性影响的关键因素，或者未提取出该关键因素；②固有因素影响；③其他未发现因素。

本研究的Meta分析步骤和方法详细严密，文献纳入、排除标准严格，在对纳入文献作出严格可信评价的基础上，应用统计学原理科学定量合并降低偏倚。纳入分析的各文献汇总结果稳定可信，不易受其中任何一个研究影响。故得出的结论更客观、准确。本研究尚存在以下不足：①本文对纳入研究文献的发表偏倚未进行详尽分析，文中可能存在发表偏倚。②研究纳入的文献仅限于中、英文文献，这种局限可能存在语言偏倚。③亚组分析分组标准存在一定缺陷，可能对文献异质性来源的判断存在影响。④Meta分析是一种观察性研究而非实验性研究，质量控制标准不可能完全统一，是Meta分析固有的局限性。

肝脏特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI是一种切实可行的无创的影像学检查方法，对于诊断HCC，拥有较高的敏感度及特异度，能更准确地诊断HCC，对其治疗提供重要依据。

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Liver-specific contrast agent Gd-EOB-DTPA enhanced MRI in the diagnosis of hepatocellular carcinoma:a Meta analysis

SHI Hua-liang,MAO Ming-wei,LIANG Chang-yu
(Chongqing Caner Institute&Hospital&Cancer Center,Chongqing 400030,China)

Objective:To systematically assess the diagnostic performance of Gd-EOB-DTPA enhanced MRI for hepatocellular carcinoma(HCC)using a Meta analysis.Methods:The literatures about the Gd-EOB-DTPA enhanced MRI in the diagnosis of HCC taking the pathology or comprehensive results of clinic data,laboraotory examination,imageological examination and follow-up as a gold standard were got by researching the library database of Pubmed,Ovid,EBSCO,Cochrane library, Wanfang database,Weipu database and CNKI.The criteria were established based on validity criteria for diagnostic research published by the cochrane methods.The methodological quality of the included literatures was assessed and data were extracted.Statistical analysis was performed by using the Meta Disc 1.4 software.Heterogeneity of the included literatures was tested,which was used to select proper effect model to calculate the sensitivity,specificity,positive likelihood ratio(PLR),negative likelihood ratio(NLR)and diagnostic odds ratio(DOR).Then,the summary receiver operating characteristic curve(SROC)was got, and the area under curve(AUC)was calculated.Sensitivity analysis was carried on.Results:Totally 20 studies met the inclusion criteria.No significant threshold effect but heterogeneity was found in these studies.Using random effect model for metaanalysis,the sensitivity, specificity,positive likelihood ratio(PLR),negative likelihood ratio(NLR),diagnostic odds ratio(DOR) and their 95%CI were 0.87(95%CI 0.85～0.89),0.94(95%CI 0.92～0.95),10.69(95%CI 5.81～19.67),0.11(95%CI 0.07～0.19)and 111.77(95%CI 53.71～232.60),respectively.AUC was 0.965 and Q index was 0.911.The sensitivity analysis demonstrated that the stability of included literatures was good.Conclusion:Liver-special contrast agent Gd-EOB-DTPA enhanced MRI can be regarded as an effective and feasible method for diagnosis of HCC,with higher sensitivity and specificity,providing important basis for clinic therapy.

Carcinoma,hepatocellular;Pentetic acid;Meta-analysis;Magnetic resonance imaging

R735.7；R445.2

A

1008－1062（2016）12－0875－06

2016-03-28

石华亮（1985-），男，重庆人，医师。E-mail：cqch1291＠sina.com

毛明伟，重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心，400030。E-mail：13996278291＠163.com