恶性血液病化疗及移植后颅脑并发症的MRI诊断

侯学文，于海涛，祝安惠，张晓锦

（航天中心医院放射科，北京 100039）

恶性血液病尤其白血病是青少年时期最常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，淋巴瘤及多发性骨髓瘤的发生也呈明显上升趋势[1-2]。目前，化疗和移植的广泛应用使恶性血液病的复发率及缓解率降低，同时药物毒副作用及治疗相关的颅脑并发症明显增多。随着MRI检查血液病患者中的应用，对治疗后并发症的检出率明显提高。本文探讨恶性血液病治疗所致的颅脑并发症的MRI表现及相关表现的可能原因。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2013年9月—2014年11月在我院住院治疗的30例由骨髓穿刺证实的恶性血液病患者，腰穿脑脊液检查及治疗前中枢神经系统MRI检查均排除了其对中枢神经系统的侵犯，男17例，女13例，发病年龄7～58岁，中位年龄36岁。其中急性淋巴细胞白血病（Acute lymphocytic leukemia，ALL）10例，急性粒细胞白血病 （Acute myeloid leukemia，AML）14例，慢性粒细胞白血病 （Chronic myeloid leukemia，CML）3例，淋巴瘤4例（2例为弥漫性大B细胞淋巴瘤、2例为T细胞淋巴瘤），多发性骨髓瘤1例。17例行化疗加异基因造血干细胞移植，13例仅行化疗，均未接受放射治疗。治疗过程中24例出现神经系统症状和体征，如头痛、癫痫等，且均在患者临床表现出现后1周内行颅脑MRI检查，6例无明显神经系统异常表现。30例均行MRI平扫及扩散加权成像 （Diffusion weighted imaging，DWI）检查，其中9例行MRI增强检查。

1.2 检查方法

MRI检查采用德国西门子公司Novlls 1.5T扫描仪。自旋回波SE T1WI，快速自旋回波FSE T2WI，DWI。扫描方位采用轴位、矢状位为主，冠状位为辅。增强扫描采用Gd-DTPA，剂量为0.1 mmol/kg，包括轴位、冠状位及矢状位T1WI及FLAIR扫描。

1.3 图像分析

由2位神经影像学医生进行分析，包括颅脑MRI表现、影像学诊断及部分病例的变化；结合恶性血液病的治疗及产生的并发症进行分析。

2 结果

30例恶性血液病患者治疗中或治疗后出现多种脑内异常改变，包括脑出血2例，1例为左侧基底节区出血 （图1a，1b），1例为额叶大脑镰右旁出血，不同出血时期MRI表现不同；脑白质病变24例，包括2例淋巴瘤患者及1例多发性骨髓瘤患者，MRI表现为脑白质区对称或不对称性脱髓鞘改变，病变呈稍长 T1、 稍长 T2点状或片状信号 （图 2a，2b），FLAIR呈高信号（图3a，3b），增强扫描病灶未见明显强化，8例随访病变范围较前缩小；脑梗死8例，其中1例大B细胞淋巴瘤表现为桥脑稍长T1、稍长T2点状或片状信号，FLAIR呈高信号（图4），随访病灶软化改变；脑萎缩16例，表现为脑室扩张，脑裂脑沟增宽，本组病灶中脑萎缩以皮质萎缩多见（图5），4例患者随访明显好转；真菌感染1例（图6a，6b），表现为桥前池类圆形等T1、长T2不均匀信号，抗真菌治疗后明显好转。

临床治疗与并发症相关性：本组中出现脑血管并发症的14例患者中，6例为ALL，在化疗过程中均应用过门冬酰胺酶；5例为AML，应用阿糖胞苷等治疗；2例为淋巴瘤，1例为多发性骨髓瘤，应用长春新碱等治疗，部分接受异基因造血干细胞移植。16例脑萎缩，其中10例伴有白质脱髓鞘改变，主要化疗药物包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷及门冬酰胺酶等，其中2例患者未行移植，其余患者术后为预防 移 植 物 抗 宿 主 病 （Graft-versus-host disease，GVHD）及复发，运用化疗药物包括环孢菌素A、甲氨蝶呤、激素类药物等，且为预防或治疗中枢神经系统侵犯，治疗过程中多次应用大剂量甲氨蝶呤及阿糖胞苷等鞘内注射。1例真菌感染发生于大量化疗药物及移植治疗后。

3 讨论

预防和治疗恶性血液病中枢神经系统侵犯的主要方案是注射大剂量化疗药物（如长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、门冬酰胺酶等），并在移植前预处理及移植后预防GVHD使用了环孢素等免疫抑制药物。异基因造血干细胞移植可使部分患者基本治愈，而移植及化疗并用可以明显提高恶性血液病的治疗效果。然而，这些治疗所导致的中枢神经系统并发症日益增多。相关治疗后的颅脑并发症包括脑血管病变、脑白质病变、脑萎缩、颅内感染及治疗后继发颅内第二肿瘤，继发肿瘤如胶质瘤、淋巴瘤等，其中继发肿瘤主要发生在接受过移植的患者[3-4]。化疗药物的神经毒性、门冬酰胺酶所引起的凝血及抗凝功能障碍、异基因造血干细胞移植并发症及移植后的各种用药等是颅脑并发症的主要原因。

本研究发现的脑血管并发症包括颅内出血及脑梗死，脑血管血栓形成或颅内出血可由恶性血液病本身引起或由其治疗所致。白血病颅内出血MRI信号依血肿所处时期不同而有所不同，本组可见左侧基底节区团片状血肿，T1WI及T2WI信号混杂 （图1a，1b）；恶性血液病患者化疗后出血机制复杂[5]，主要有：①血小板量和质的异常；②凝血功能障碍；③血管壁结构和功能异常。虽然血小板量和质的异常为出血的主要原因，但血液肿瘤细胞浸润及化疗对小血管、微血管壁产生的破坏也不可忽视，本研究颅内出血考虑与化疗药环磷酰胺和阿糖胞苷有关。脑梗死8例，脑梗死主要发生于非动脉供血区，研究表明，左门冬酰胺酶可导致凝血及抗凝功能减弱，增加血栓形成的发生率，左门冬酰胺酶会干扰凝血因子合成使其含量减少，其中抗凝血酶-Ⅲ下降尤为明显。左门冬酰胺酶对凝血及抗凝功能影响是双向的，血栓形成及出血均是严重并发症。凝血物质的紊乱导致抗凝血酶减少，凝血酶过剩，是血栓发生的主要机制，止血平衡向高凝状态偏移。同时骨髓移植的副作用[6]也是原因之一。本组8例患者治疗后出现脑梗死征象，MRI表现为脑干、双侧基底节区等多发斑点及斑片状长T1、长T2信号及FLAIR高信号（图3），本组病例使用化疗药门冬酰胺酶，推测脑梗死与此有关。国外研究曾报道，AML化疗所致腔隙性脑梗塞的MRI T2WI表现为低信号，部分病灶周围伴有水肿[7]。推测T2信号的差异与微小血栓所处时期及血管壁坏死有关，但本研究中AML患者均未出现此改变，可能与病例数较少有关。

脑白质病变：化疗药特别是大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺引起的脑白质弥漫性改变，主要原因是高浓度化疗药对神经胶质细胞的直接损害作用，病理上主要表现为脑白质内多灶性凝固坏死，随病变发展，出现广泛性、对称性脱髓鞘改变，多数脑白质病是可逆的，但有少部分是不可逆的[8]。本研究中21例广泛脑白质病变符合化疗药中毒性脑白质病变。MRI表现为病变范围广（图 4a，4b），以大脑白质受累为主，包括双侧半卵圆中心、双侧侧脑室周围及双侧额顶叶皮层下白质。此外，化疗药也可选择性地损伤基底节区，导致认知功能障碍。

脑萎缩16例：MRI主要表现为幕上脑室扩大、脑沟脑池增深加宽，以灰质萎缩为著（图2）。化疗或移植均可导致脑萎缩，尤其是大剂量甲氨蝶呤及激素等[9]。本组脑萎缩病例所用化疗药为甲氨蝶呤、环磷酰胺、激素、环孢素，其中1例患者仅使用过环磷酰胺而未行移植也出现脑萎缩，推测与环磷酰胺有关，但未见相关报道。

感染：化疗及移植后预防GVHD及复发使用免疫抑制药物（如环孢素和激素类药物）都会导致免疫功能受损，从而导致颅内感染。MRI表现包括T1WI低、等或稍高信号，T2WI等或高信号，增强后呈结节状、环状明显或轻度强化。本组1例表现为桥前池T1WI等或稍高信号，T2WI等或高信号，未做增强扫描，经抗真菌治疗后1.5月复查明显好转。恶性血液病异基因造血干细胞移植的预处理方案使用环磷酰胺等药物是发生中枢神经系统感染的高危因素[10]。这些药物的使用，使得免疫重建延迟，机会感染增加，另外GVHD等事件明显增多，因此发生颅内并发症的机会增多。本组中真菌感染发生于移植后1年。此外，颅内细菌、病毒等感染也容易发生，有时MRI检查无阳性发现，根据脑脊液检查确诊，也可行诊断性治疗。

大脑后部可逆性脑病综合征，是一组主要累及后循环的脑病，高血压、应用免疫抑制剂及细胞毒性药物等是其常见病因[11]，皮层下白质水肿是大脑后部可逆性脑病综合征的典型表现，MRI表现为T1WI低信号，T2WI及FLAIR为高信号，病灶多为双侧不对称性分布，双侧颞顶枕叶为好发部位，增强后无强化或轻度脑回状强化，本组病例未发现此并发症。

恶性血液病化疗及移植相关颅脑并发症鉴别诊断：①恶性血液病脑实质浸润（主要是白血病脑实质浸润），可表现为脑内肿块，增强后病变明显强化，无明显灶周水肿及占位效应，可与颅内感染相鉴别。当白质受侵时，多为单侧脑白质受累，而脑白质病常表现为双侧病变。淋巴瘤极少侵犯中枢神经系统[12]，多发性骨髓瘤中枢神经系统浸润也较罕见[13]。脑实质浸润形成肿块时即称为绿色瘤，多见于粒细胞性白血病，MRI表现为T1WI等或稍低、T2WI等或高信号，增强后结节或肿块明显均匀强化，囊变、坏死少见，瘤内无钙化，可与颅内出血及血栓相鉴别。②恶性血液病脑膜浸润，表现为沿脑膜表面走行的线状强化影，于化疗前检查发现，脑脊液检查可为阳性或阴性。

总之，恶性血液病化疗及移植后颅脑并发症多种多样，治疗期间尤其是出现中枢神经系统症状时，应选择头颅MRI检查，为临床进一步优化治疗方案或鉴别中枢神经系统浸润提供帮助。

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