国产与进口富氧水、FDG试剂盒合成18F-FDG的结果比较

刘 标 ，何玉林 ，辛 军 ，吴 君 ，徐志红

[1.江苏省人民医院，江苏 南京 210000；2.内蒙古医学院附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050；3.中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004；4.美国通用电气医疗系统集团（中国），北京 100176；5.常熟华益化工有限公司，江苏 常熟 215522]

2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）是目前广泛应用于肿瘤、冠心病及神经精神疾病的正电子发射断层（PET）显像研究的正电子放射性药物[1]，18F-FDG 是以 1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖 （简称三氟甘露糖）为前体与正电子核素18F-在相转移催化剂的作用下通过亲核反应而合成的。目前，在国内的合成中大多利用Cambridge富氧水生成18F氟化物，采用ABX的FDG试剂盒来生产18F-FDG，因此生产成本相对较高，供货时间比较长，运输和保存条件要求比较高。本研究选取江苏省人民医院、内蒙古医学院附属医院以及中国医科大学附属盛京医院3家不同区域大的医疗单位，分别利用国产的富氧水、国产FDG试剂盒与进口富氧水和试剂盒在相同的操作条件下合成18F-FDG，并分析其产率、安全性、稳定性等指标，评价国产试剂的应用前景。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

仪器：PETtrace回旋加速器，TRACERlab FXFN和TRACERlab FXFDG全自动化学合成仪 （GE公司，美国）；LC-10AT HPLC分析系统 （Shimadzu， 日本）；LB 508 Radioflow Detector（EG&G，美国）；γ 计数仪（上海原子核研究所）；CRC-15R Ionization Chamber （CAPINTEC， 美国）；GC（Fuli9790Ⅱ,浙江福立分析仪器有限公司）。

试剂：国产富氧水（Huayi Isotopes Co.,中国常熟），进口富氧水（Cambridge，美国）；国产 FDG 试剂盒（Huayi Isotopes Co.，中国常熟）；进口 FDG试剂盒（ABX，德国）；细菌内毒素检测试剂盒 (湛江安度斯生物有限公司）；高效层析硅胶GF 254板 （浙江省台州市路桥四青生化材料厂）；乙腈（Aldrich Chem.Co.）；其它试剂均为分析纯。

1.2 方法

1.2.118F-FDG的制备

在GE TRACERlab FXFDG全自动合成模块和GE TRACERLab FXFN全自动合成器中利用文献[2]报道的方法制备18F-FDG。

1.2.218F-FDG的质量检验

18F-FDG注射液的pH值用精密pH试纸测量，目测其颜色和澄清度；放射性核纯度用时间衰变法测定；化学纯度和放射化学纯度分别用TLC Scanner系统和放射性HPLC系统测定；在室温下，用放射性HPLC系统测定18F-FDG注射液在8h内不同时间的放化纯度，测量其稳定性；HPLC分析条件：Waters C-18柱，流动相为含0.005mol/L KF的60%乙腈水溶液，流速为1ml/min，检测器为折射率检测器及放射性探测器；TLC法：硅胶板，展开剂为95%乙腈水溶液，K222含量测定采用TLC层析（碘显色）与GC（气相色谱）联合检测，其中TLC 展开剂为甲醇∶氨水＝9∶1（V/V）；乙腈、丙酮、乙醇的含量通过GC测量。GC分析条件：RTX-5柱，氮气为载气，柱前压0.04MPa，柱温300℃，进样温度280℃，检测温度320℃。异常毒性检查、无菌检查及细菌内毒素检查按中国药典2005年版所述方法进行。

1.2.3 考察对象

本研究选取江苏省人民医院、内蒙古医学院附属医院以及中国医科大学附属盛京医院3家不同区域大的医疗单位，分别利用国产的富氧水、国产FDG试剂盒与进口富氧水和试剂盒在相同的操作条件下合成18F-FDG，并分析其产率、安全性、稳定性等指标。

2 结果

2.1 国产、进口富氧水在FDG合成中的性能比较

实验方法：采用国产与进口富氧水，相同条件下分别在质子加速器中生成18F后，同时采用进口ABX纯化柱以及试剂盒在相同的条件下进行18F-FDG的合成，其结果如表1所示。

2.2 华益与ABX的FDG试剂盒在FDG合成中的性能比较

实验方法：采用国产的富氧水生成18F后，分别采用国产与进口的试剂盒，在相同的条件下合成FDG，同时采用进口ABX纯化柱在相同的条件下对产品进行纯化分离，其结果如表2所示。

2.3 华益与ABX的FDG纯化柱在FDG合成中的性能比较

实验方法：采用国产的富氧水生成18F后，采用国产试剂盒合成18F-FDG，同时采用国产与进口纯化柱在相同的条件下对产品进行纯化分离，其结果如表3所示。柱效情况如图1，2 所示。

2.4 华益生产的富氧水、试剂盒以及纯化柱在不同的医院合成18F-FDG结果统计

在具有代表性的国内多家医院的PET中心对国产富氧水以及试剂盒进行多次重复试验，以期得到稳定可靠的数据，结果如表4所示。

2.5 华益生产的富氧水、试剂盒、纯化柱合成18F-FDG临床显像研究

完全采用华益生产的富氧水、试剂盒、纯化柱合成18FFDG，用于临床显像研究（图3）。研究对象：患者10余年前枕部皮下基底细胞癌手术切除后，间质性肺炎多年，多发脑梗死。研究内容：禁食状态下，静脉注射18F-FDG 6.6mCi后1h进行全身及脑显像。其PET-CT显像如图3所示。结论：大脑各部显像清晰，左侧小脑见直径约3.1cm的类圆形肿块，放射性摄取异常增高，SUV最大值9.2，周围伴低密度水肿区，放射性摄取轻度减低。

表1 国产、进口富氧水在18F-FDG合成中的性能比较

表2 国产、进口试剂盒在FDG合成中的性能比较

表3 国产、进口FDG纯化柱在FDG合成中的性能比较

表4 不同合成单位采用国产试剂合成18F-FDG结果

图3 采用国产试剂合成18F-FDG用于临床显像研究。Figure 3. Preparation of18F-FDG with homemade reagents and its application on clinical imaging studies.

3 讨论

3.1 富氧水性能比较

由表1能够看出，华益生产的富氧水的合成效率与美国Cambridge生产的富氧水基本相近，但是使用Cambridge富氧水时在捕获柱前端1/3部分出现明显的灰黑色。虽然捕获柱前端出现污染物可能有多种原因，包括富氧水中的杂质含量，如金属离子含量、总有机碳含量（TOC）等，亦有可能与轰击靶的材质有关，但是由于本实验进行了很多次重复论证，因此有理由相信，国产富氧水在纯化指标中至少有部分指标是略优于国外富氧水产品的。

3.2 试剂盒性能比较

由表2可以看出，国产FX试剂盒在18F-FDG合成效率、放化纯度上与ABX试剂盒相近，合成时间相同，同时华益FDG试剂盒的运输距离比较短，在运输和保存方面比ABX更有优势。由于试剂盒中存在一些相对易燃易爆的液体，因此短途运输、就近生产是势在必行的一种趋势。仪器设备以及试剂相同的情况下，在不同地域国内的FDG合成效率也会有所不同，因此在未来国产试剂盒也能够根据客户的需求，对某些组份进行适当的增减，从而提高合成效率。

3.3 纯化柱性能比较

由表3及图1，2可以看出，华益与ABX公司的FDG纯化柱性能相当，柱效、放化纯度以及出峰时间都没有明显的差异。

3.4 国产试剂在国内多家医院重复试验性能

由表4可以看出，在3个不同的PET中心，平均合成效率（未校正）都在55%以上，放化纯度都在99%以上，K222含量均<20ppm，乙腈含量都<10ppm，质量已经远远高于美国药典的要求 （美国药典要求18F-FDG放化纯度>90%，K222含量<50ppm，乙腈含量<40ppm）。

通过图3能够说明，利用国产试剂生产的18F-FDG完全满足临床研究要求，可获得理想的图像。

3.5 总结

选取处于国内不同区域的具有丰富FDG合成经验的3家大医院为试验点，对华益生产的富氧水、FDG试剂盒与进口试剂在18F-FDG合成效率中的影响进行研究，重点考察了合成时间、平均合成效率、放化纯度、K222及乙腈残留量等各项指标，其中华益生产的FDG试剂盒合成时间为28min，放化纯度>99%，合成效率不低于55%（未进行校正），结果表明采用国产富氧水和FDG试剂盒合成18F-FDG具有稳定性好、重复性高的优势。华益生产的富氧水和试剂盒的质量已经和国际知名厂家的水平相近，具有成本较低、质量稳定、供货周期短、售后服务方便的特点。同时利用国产试剂生产的18FFDG完全满足临床研究要求。

[1]Gillies RJ,Robey I,Gatenby RA.Causes and consequences of increased glucose metabolism of cancers[J].J Nucl Med,2008,49:24s-42s.

[2]Vallabhajosula S. (18)F-labeled positron emission tomographic radiopharmaceuticals in oncology:an overview of radiochemistry and mechanisms of tumor localization[J].Semin Nucl Med,2007,37(6):400-419.