点阵CO2激光辅助透皮技术治疗斑秃的临床疗效评价

王怀湘，李建明

(火箭军总医院礼士路门诊部皮肤科，北京 100045)

斑秃是常见的损容性皮肤病之一，为突发的局限性、非瘢痕性脱发[1]，呈斑片状、圆形或者椭圆形，边界清晰，多无自觉症状，脱发处皮肤正常，可自行缓解，少数反复复发，严重者可发展至全秃、普秃。斑秃严重影响患者容貌，不仅影响患者生活质量，而且会造成患者严重的心理压力和负担[2]。其病因不明，可能与自身免疫功能紊乱、情绪应激、内分泌失调、感染病灶、微循环障碍、微量元素异常、遗传缺陷等因素相关。目前斑秃治疗仍然困难，治疗方法很多，如免疫抑制剂、糖皮质激素、免疫疗法、生物制剂、钙调磷酸酶抑制剂等，但疗效不甚理想或受限于不良反应。近年来，光电技术的快速发展和应用，为脱发和斑秃的治疗带来了潜在的美好前景。点阵激光可以提供无创或微创的药物传输通道，有利于药物的透皮吸收[3]。米诺地尔是一种非特异性促进毛发生长药物，能诱导雄激素依赖性脱发与非依赖性秃发患者的毛发生长[4]。我们利用CO2点阵激光辅助透皮技术联合米诺地尔酊治疗斑秃，旨在观察其临床疗效及安全性，并为斑秃的临床治疗探索一种新的手段。

1 对象和方法

1.1 入选对象

选取2015年2月～2017年3月在我科门诊就诊的46例斑秃患者为研究对象，依照随机数字表法分成观察组、对照组，各组23例。其中男26例，女20例，年龄17～46岁，平均(31.52±6.37)岁，病程1个月～12个月，平均(5.26±2.73) 个月，斑秃面积(14.67±5.67)cm2。两组患者的年龄、性别、病程、斑秃面积以及其既往治疗情况等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性(表1)。

纳入标准：所有患者均符合斑秃诊断标准[5]；脱发面积不超过头皮面积的30%；年龄在16～50岁之间；知情同意并签署知情同意书。排除标准：1)假性斑秃、瘢痕性脱发，头癣、梅毒、麻风所致脱发者；2)近1月内曾用过免疫抑制剂、糖皮质激素治疗者；3)对米诺地尔药物过敏者；4)哺乳期、妊娠妇女；5)患有严重心肝肾疾病及其他自身免疫性疾病者；6)患严重精神疾病者；7)先天性毛发稀少症或无毛症患者；8)不能坚持治疗和随访者。

表1 两组患者治疗前情况比较Tab.1 Comparison of pretreatment conditions between the two groups of patients

1.2 方法

治疗前测量皮损面积，进行问卷调查。对照组给予外用5%米诺地尔酊溶液(商品名：曼迪，浙江万晟药业，国药准字H20010714)，每次1 mL，2次/d，在皮损处按摩3 min，疗程12周。观察组先行超脉冲CO2激光点阵模式治疗(JZ-2型，国雄光电技术有限公司，波长10 600 nm)。按照常规消毒皮损区域皮肤与激光治疗手具。根据皮损情况微脉冲能量选择范围15～17.5 mJ，光斑直径1 mm，点阵覆盖率2.89%，重复1遍。激光治疗结束后外用5%米诺地尔酊溶液，用法同对照组。红肿、疼痛明显者给予冰敷。每隔2周治疗1次，共治疗6次。

1.3 观察指标

1)主要观察记录斑秃面积变化、毛发的生长情况、局部皮肤不良反应等。2)患者生活质量评估：应用简体中文版的皮肤病生活质量指数量表(dermatology life quality index，DLQI)进行评估[6]，从症状感受、日常生活、娱乐活动、工作学习、个人生活以及治疗感受等方面总共10个问题由患者独自分别在治疗前、治疗结束后3个月完成，单个问题采用4级评分法，即计0～3分，分别表示“无”、“少些”、“严重”、“非常严重”，总分0～30分，评分越高，说明疾病对患者生活质量的影响越大。问卷中第9个问题，脱发对性生活的影响，改用是否影响睡眠代替。

1.4 疗效判定

依据并参照Weiss等提出的疗效标准[7]，分四个等级判定。痊愈：脱落毛发全部长出，其粗细和色泽均正常，毛发密集，拔发试验阴性；显效：新发生长超过50%，有较多的粗毛，拔发试验阴性；好转：新发生长(含毳毛)在10%以上，但生长缓慢，拔发试验(±)；无效：新发生长低于10%，或边生长边脱落。有效率=(痊愈例数+显效例数)/组例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者疗效及复发情况对比

治疗后，观察组患者的有效率为91.30%，优于对照组65.22%，差异有统计学意义(x2=4.60，P=0.032)(表2)。治疗前后效果对比见图1。治疗结束后3个月随访，观察组和对照组患者各有1例复发，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗结束后临床疗效对比[例(%)]Tab.2 Comparison of the curative effects after treatment in two groups of patients [Case(%)]

图1 点阵CO2激光辅助透皮技术治疗斑秃的临床效果对比图：A. 治疗前;B. 治疗后3个月Fig.1 Comparison of the clinical effect of fractional CO2 laser-assisted drug delivery via skin technique in the treatment of alopecia areata: A. Before the treatment;B. Three months after the treatment

2.2 两组患者DLQI评分比较

治疗前两组患者DLQI评分相比，差异无统计学意义(t=-0.912，P=0.367)。组内比较，治疗后两组患者的DLQI评分分值均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(t=-10.42，P=0.000；t=-8.614，P=0.000)，治疗后，观察组患者DLQI评分下降比对照组更明显，差异有统计学意义(t=-2.636，P=0.012)(表3)。

表3 两组患者DLQI评分比较分Tab.3 Comparison of DLQI scores between two groups of patients

2.3 两组患者不良反应比较

观察组患者发生刺激性皮炎1例，炎性红斑1例，局部瘙痒脱屑1例，不良反应发生率13.04%。对照组患者出现局部瘙痒脱屑2例，不良反应发生率8.70%。两组间差异无统计学意义(x2=0.22，P=0.33)。减少用药次数患者逐渐症状消失。

3 讨论

斑秃是由遗传因素、环境因素激发的一种自身免疫相关性疾病，T细胞介导的免疫反应能够激活靶器官毛囊的自身抗原，导致毛囊的免疫赦免崩溃，破坏生长期的毛囊，干扰毛发的正常生长周期，抑制毛发生长，造成毛发的骤然脱落而出现突发性的斑秃，其中介导自身免疫炎症的关键因子是细胞因子和趋化因子[8]。组织病理所见为毛囊周围及其毛囊内以CD4+和CD8+为主的T淋巴细胞的浸润[4]。目前斑秃的治疗手段很多，但没有治愈的方法，复发和病程也难以预测[9]。斑秃对患者的身心健康及其生活质量带来的巨大困扰与痛苦远超过疾病本身的危害，因此对斑秃患者早期进行积极有效的及时治疗是非常必要的。早期积极干预，可以恢复正常的毛囊周期信号的传导，减少炎症对毛囊的永久破坏和损伤，防止加剧毛囊的持续退化，在病程早期控制炎症应用皮质类固醇药物，对慢性病程则要应用毛囊刺激性药物治疗。

米诺地尔属于非雄激素依赖性药物，能够刺激毛囊上皮细胞增殖、分化，促使血管生成，维持与延长毛囊的生长期[10]；具有强烈的扩张血管作用，可以有效提升毛囊及其周边的血循环，非特异性地促进毛发再生；通过开放钾离子通道阻止钙离子的内流，抑制表皮生长因子从而间接促进毛发的生长[11]，对斑秃、雄激素依赖性脱发等具有明确的临床治疗效果，已成为临床治疗斑秃的有效药物之一。局部外涂米诺地尔以5%的浓度最佳，使用方便，患者依从性好。但米诺地尔经皮吸收率低，只有2%，限制了药物的临床治疗效果。如何提高米诺地尔经皮吸收率是提高斑秃临床疗效的关键。

随着光电技术的快速发展，激光对脱发、斑秃的治疗受到关注和探索[12]。低能量激光具有广泛的生物学效应，对脱发、斑秃的治疗取得了较好疗效[13]。高能量激光如点阵激光能够提供无/微创的药物传输通道，并且其产生的微小热柱能刺激毛发的生长，疗效显著，为斑秃治疗提供了一种新的治疗方法[14]。刘辉峰等人对36例斑秃患者使用1 550 nm非剥脱点阵激光经过12周治疗的总有效率为94.4%，明显优于单纯曲安奈德局部注射组[15]。Issa等人[3]用剥脱性点阵CO2激光辅助药物透皮给药，对2例斑秃患者依次采用CO2激光处理皮损、外涂曲安奈德溶液、超声波促进吸收等措施，在治疗1次后即获得了完全缓解，认为剥脱性点阵激光结合超声波辅助透皮给药可作为斑秃皮损内注射治疗的有效替代方法。

角质层是经皮药物吸收渗透的主要屏障。CO2点阵激光是剥脱性点阵激光，其利用局灶性光热作用原理，对皮肤组织产生气化剥脱，可穿透表皮的角质层到达真皮层，在治疗部位皮肤打出若干矩阵样排列的微热治疗孔道。利用这一特性，解决了药物透皮吸收的屏障问题，可以提高局部药物的渗透能力和穿透深度，辅助促进局部外用药物的经皮吸收，用于治疗单一外用药物治疗效果不理想的皮肤疾病。该方法对皮肤损伤小，皮损恢复快，治疗时间短，患者痛苦小，依从性好。本研究探索利用点阵CO2激光辅助米诺地尔酊透皮递药治疗局限性斑秃取得了较好的效果。数据显示：观察组有效率91.30%，高于对照组的65.22%，差异具有统计学意义(x2=4.60，P=0.032)；治疗后两组患者的生活质量指数评分均明显下降，观察组比对照组下降更明显(P<0.05)。提示使用CO2点阵激光开放皮肤通道，有助于米诺地尔药物的渗透吸收，能够发挥协同增效作用，提高临床疗效，更好地减轻患者心理负担，改善患者生活质量。观察组不良反应发生率为13.04%，局部用药减量或增加用药间隔时长后，症状逐渐缓解，不需要特殊处理，与对照组(8.70%)比较，并没有增加治疗风险(P>0.05),说明点阵CO2激光治疗斑秃是安全性好。两组患者复发率对比，也无明显差异(P>0.05)。

除辅助透皮增加药物吸收作用外，剥脱性CO2点阵激光对斑秃还发挥着直接的治疗作用，其机制可能还与下列因素有关：点阵激光的光热作用可能诱导斑秃局部毛囊周围浸润的T淋巴细胞的凋亡，减轻炎症，促进毛发再生[16]；点阵激光在皮肤产生微热损伤柱，其实质是一种可逆性的微小损伤，这种适度的创伤可促进局部血流及血管生成，诱发毛发生长[17]；在创伤的修复过程中细胞因子和生长因子的变化尤其是Wnt-β-Catenin-Lef1信号可能发挥着重要的作用[18]。

影响激光辅助药物经皮传输的主要因素是点阵激光形成的孔道密度及孔道深度，也就是与点阵激光的能量和点阵覆盖率等参数密切相关。有研究证实，辅助药物吸收的激光能量或应远低于治疗皮肤病和年轻化的能量[19]，在优化激光的参数时，应尽可能达到增强药物渗透和减少皮肤损伤之间的平衡。能量过低、点阵覆盖率过低，不足以打破皮肤屏障提供药物传输的通道，能量及点阵覆盖率过高又可能会损伤毛干，导致毛囊周围纤维化，加重毛发脱落。本研究采用中等能量(15～17.5 mJ)、高点阵覆盖率(2.89%)治疗模式，取得了比较满意的疗效。具体的参数设置因各厂家设备不同而不同，有待临床医师进一步的研究探索。

总之，超脉冲CO2点阵激光辅助药物透皮技术能够有效打破阻碍外用药物输送的主要屏障，提高米诺地尔的经皮渗透作用，提高对斑秃的治疗效果，改善患者生活质量。该方法操作简单，不良反应轻微，安全性好，是斑秃治疗的一种新的选择技术。本研究观察病例尚少，激光治疗的有效性、安全性以及合适的治疗参数等还有待更多的病例和临床试验进一步验证和评估。