米卡芬净单药或联合治疗肺孢菌肺炎7例疗效及安全性分析

张宏英 钟艳芬 刘敬娥 毛雅云 李红艳 王新航 翁 恒

(福建医科大学教学医院 福州肺科医院呼吸科，福州 350008)

肺孢菌肺炎(PCP,Pneumocystiscariniipneumonia)是由耶氏(早前称为卡氏)肺孢子菌引起的一种机会性感染性真菌性肺病。复方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)由于价格低廉、疗效确切是PCP治疗的一线用药，但其胃肠道副作用大，肝肾功能损害和骨髓毒性等原因，有时导致治疗失败。近年来有棘白菌素类单药或联合用于PCP的初始治疗或挽救治疗成功的报道[1-2]，不良反应少，耐受性好。米卡芬净治疗PCP的文献未见报道。本文回顾性分析了7例确诊肺孢菌肺炎患者单药或联合使用米卡芬净治疗的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例选择 福建省福州肺科医院2016年1月1日～2018年6月1日间入院并确诊为肺孢菌肺炎，治疗过程中使用了米卡芬净至少2周以上的病例7例，收集诊疗过程相关数据，进行疗效及安全性分析。

诊断标准 艾滋病参照 2011 年卫生部 《艾滋病诊疗指南》中的诊断标准[3]。PCP 诊断标准参照既往文献[4]。

1.2 方法

复方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)抗PCP治疗剂量为SMZ 75～100 mg·kg-1·d-1，TMP 15～20 mg ·kg-1·d-1。米卡芬净(批准文号：H20130561，商品名：米开明，产品规格：50 mg)用法为第1天150 mg溶于生理盐水或葡萄糖注射液，第2天起100 mg，静脉滴注时间不少于1 h。

2 结 果

2.1 患者基本情况

男5例，均有吸烟史，女2例，年龄28～86岁，平均54岁。5例出现发热，7例气促，咳嗽6例，咳嗽、气促、发热三联症同时存在4例。疾病谱方面艾滋病2例(其中1例为同性恋)，食管癌放化疗后1例，淋巴瘤放化疗后2例，间质性肺病长期使用激素1例，2例合并乙型肝炎，合并肺部混合感染2例，无基础疾病1例。(详见表1)。

2.2 实验室检查

病例2的CD4/CD8比值为2.63、外周血淋巴细胞计数2.38×109/L，其余6例CD4/CD8比值均低于1、外周血淋巴细胞计数均低于正常值。B型脑钠肽升高2例，轻度升高。C反应蛋白升高4例，红细胞沉降率升高4例，呼吸衰竭6例，氧合指数平均194。乳酸脱氢酶升高5例。7例白细胞计数、降钙素原均正常。抗PCP治疗前有1例存在肝功能异常，7例肾功能均正常，低蛋白血症4例。7例胸部CT均表现为双肺弥漫磨玻璃影，部分病例伴小叶间隔增厚、马赛克征。

2.3 诊断

4例行纤支镜检查，其中3例气管镜病理活检确诊，1例支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌的包囊，3例诱导痰发现肺孢子菌的包囊。

2.4 治疗

7例确诊后均使用了复方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)抗PCP治疗。病例1因为病情进展迅速、进行有创机械通气，在SMZ/TMP使用第6天后联合米卡芬净，并在第11天由于Ⅳ度的骨髓抑制停用SMZ/TMP，改为克林霉素静滴。病例2口服SMZ/TMP仅一餐即因严重的恶心、呕吐停用，改为米卡芬净150 mg静滴，每日1次。病例3因为SMZ/TMP过敏致皮疹改为米卡芬净。病例4因为肝功能损害加重，在SMZ/TMP治疗第5天时予减半量并加用米卡芬净，但在第13天出现Ⅳ度骨髓抑制予停用。病例5由于病情重，考虑可能合并肺部念珠菌感染，初始治疗即联合使用SMZ/TMP和米卡芬净。病例6由于无法耐受的胃肠道反应、SMZ/TMP使用1d后即停药改为米卡芬净联合克林霉素。病例7由于病情重、不能排除合并肺部其他真菌感染，初始即SMZ/TMP联合米卡芬净，但在治疗14 d时出现Ⅳ度骨髓抑制予停用SMZ/TMP。病例1、3、4、5、7尚使用甲泼尼龙，平均日剂量为56 mg。病例1在诊治过程中尚使用过磷酸奥司他韦。

2.5 疗效

死亡1例，死于多脏器功能衰竭。病例5因呼吸衰竭加重合并消化道出血、静脉血栓，家属放弃治疗。其余5例均临床痊愈出院。

2.6 安全性

痊愈的5例患者未发现不良反应，无皮疹、恶心、呕吐发生，原来口服SMZ/TMP所致的肝功能损害、骨髓抑制经过相应处理也都得到恢复，患者对药物耐受良好。死亡的病例1原有的骨髓抑制在更换米卡芬净后未加重，恶化的病例5未出现药物相关不良反应。

表1 7例患者的临床资料汇总

3 讨 论

PCP常常发生于免疫功能低下患者的肺部机会性感染。一份meta分析[5]结果提示在867例非HIV的PCP潜在基础疾病中，血液系统恶性肿瘤最常见，占29.1%，自身免疫性疾病20.1%，器官或骨髓移植占14%，实体瘤6%。本文7例患者有2例为HIV，3例为恶性肿瘤放化疗后，1例长期使用激素，均有危险因素存在，但尚有1例为免疫功能正常宿主[6]，实属少见，需特别警惕。

非HIV患者出现PCP其临床表现与HIV患者相似，主要表现为发热(85.7%)、咳嗽(57.6%)、呼吸困难(78.6%)，但仅44.6%患者同时出现以上三联症[7]。非HIV的PCP死亡率较高，达30.6%～68.8%[5]，可能与该病临床特征不典型、容易延误诊断有关。本文死亡1例、恶化1例的患者均为非HIV患者，因此加强对该病的认识，尤其是提高其影像学的早期辨识非常重要，据统计住院患者中只有28.6%胸片提示有异常[8]。对于不明原因发热、咳嗽、呼吸困难患者无论其胸片是否正常，都应及时进行高分辨CT扫描，如果发现肺部影像呈间质性改变、对称性磨玻璃影、新发肺气囊及马赛克征[9]，部分患者可能合并胸腔积液[10]，抗感染治疗效果不理想，结合临床症状即应警惕PCP可能。早发现早治疗对患者的预后尤其重要[8]，另外年龄、合并呼吸衰竭、实体瘤、合并感染、低蛋白血症、高乳酸脱氢酶血症等可能是肺孢菌肺炎患者预后不良的危险因素[5]，本文有6例患者合并呼吸衰竭，2例合并肺部感染，乳酸脱氢酶升高5例，在治疗过程中，经及时更换治疗方案，5例得以痊愈。

对于PCP的治疗，SMZ/TMP由于价格低廉、疗效确切仍是PCP治疗的一线用药，但其副作用大并且可能存在耐药，致部分初始治疗失败。卡泊芬净近年用于抗PCP治疗的文献时有报道，如因无法耐受SMZ/TMP不良反应的而使用卡泊芬净[11]、SMZ/TMP治疗失败改为卡泊芬净[2]、SMZ/TMP过敏改为卡泊芬净联合克林霉素[12]、因病情危重初始即卡泊芬净联合SMZ/TMP[13]。以上报道文献病例数虽然不多，但说明了棘白菌素类用于PCP的治疗有一定的前景。本文7例患者初始治疗均使用了SMZ/TMP，但6例出现了胃肠道反应、骨髓抑制、过敏、肝功能损害等不良反应。因此在PCP治疗过程中，替代的药物往往不可避免。

米卡芬净是新型棘白菌素类脂肽，用于PCP治疗的文献未见报道。与卡泊芬净分子结构相似，米卡芬净可以抑制真菌细胞壁合成，因此用于肺孢菌肺炎的治疗有可行性。根据文献报道[14]，二者抗真菌治疗疗效及不良反应相当，但是米卡芬净首剂无需加量，且经济成本米卡芬净更具优势。由于本院棘白菌素类药物只有米卡芬净，故选用此药，并总结临床使用心得。米卡芬净药代动力学呈线性特征，用药剂量及疗程需个体化，考虑本组患者病情危重、需提高肺泡细胞药物浓度，给予首剂150 mg，之后100 mg序贯。本文7例患者抗PCP中，由于不能耐受SMZ/TMP，最后单药使用米卡芬净的有4例，2例改为米卡芬净联合克林霉素，米卡芬净疗程14～36 d，用药过程耐受性好。7例患者有6例出现呼吸衰竭，病情都比较危重，但最后有5例得以痊愈，提示米卡芬净治疗PCP有很好的前景，对于不能耐受SMZ/TMP副作用的患者可以考虑作为替换方案。对于病情危重、进展迅速病例可以考虑作为联合用药。