少根根霉引起皮肤型毛霉病12例临床分析

刘加 梁官钊 杨佳 葛力瑜 董嘉琤 刘维达

(中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所 中国医学真菌菌种保藏管理中心，南京210042)

毛霉病(mucormycosis)为毛霉目真菌感染引起的机会性感染，被感染者往往伴有血液系统肿瘤、未控制的糖尿病、铁超负荷以及重大创伤等基础疾病，毛霉病因其诊断困难以及对多种抗真菌药物耐药，患者一旦感染，预后往往较差[1]，据文献报道病死率在23%～100%之间[2]。毛霉孢子可以通过呼吸道、皮肤伤口以及误食被污染的食物等途径进入人体，根据累及的部位不同，主要可分为鼻脑型、肺型、皮肤型、胃肠道型、肾型以及播散型等类型，皮肤型毛霉病的发病率仅次于鼻脑型和肺型[3]，少根根霉为引起鼻脑型毛霉病最常见的致病菌[4]，但是近年来我国陆续出现了少根根霉引起皮肤型毛霉病的报道，本研究系统性回顾分析了自1991年至今我国报道的12例病例，进一步总结其临床表现和诊疗特点，以期为临床工作者提供参考。

1 方 法

以“接合菌病”“毛霉病”“少根根霉”“皮肤感染”以及“中国”等关键词，通过搜索“万方数据库”“维普数据库”“CNKI数据库”“中国生物医学文献数据库”以及“Pubmed”等数据库搜索1991年1月至2018年5月相关的文献报道。纳入文献均为少根根霉感染病例报道，所有的诊断均以真菌培养或组织病理发现特征菌丝为标准，搜集患者的基本信息(包括性别、年龄、基础疾病等方面)，临床表现，诊断方法，治疗方案以及预后等信息。

2 结 果

通过文献检索共得到少根根霉感染病例15例[5-17]，英文文献报道1例，得到鼻脑型毛霉病3例，皮肤型毛霉病12例，所有病例均严格按照纳入标准，均有明确的病原菌鉴定信息。

2.1 一般资料

12例患者中男性10例(83.3%)，发病平均年龄为46.83±22.42(6～74)岁。自1991年报道首例少根根霉感染引起皮肤型毛霉病以来，2010年以后陆续报道8例。所有病例中，糖尿病患者6例，其中4例患者空腹血糖高于正常(>10.68 mmol/L)；6例患者伴有皮肤的创伤，如烧伤、静脉输液、擦伤等，部分患者合并肝硬化、冠心病、慢性肾功能不全、高血压病、血液系统肿瘤等基础疾病，3例患者合并细菌感染，1例患者合并带状疱疹病毒感染，1例患者在大疱性表皮松解型药疹后感染，1例患者在诊断为接触性皮炎后感染，1例患者未发现并发症。见表1。

2.2 临床表现

12例患者中，感染部位多见于四肢(58.33%)、面部(25%)等暴露部位，1例患者因烧伤累及躯干部位，另1例患者因电击累及左侧胸部。患者初期皮损主要表现为红肿、糜烂、坏死，随后皮损快速进展，典型临床表现如疼痛(75%)、结黑痂(75%)、坏死(58.33%)、溃疡(50%)为最常见临床表现，部分患者皮损表面可见渗出(33.33%)，累及部位可出现红肿(33.33%)，2例可闻及恶臭(16.67%)。

表1 纳入患者合并症分布情况

其中国内首例少根根霉皮肤感染患者病程长达3年，初期皮损主要表现为绿豆大小结节，无自觉症状，皮损缓慢扩展，在应用泼尼松30 mg/d及异烟肼300 mg/d连续治疗10 d后，迅速出现溃疡、坏死、黑痂等典型表现。少根根霉皮肤感染全身症状多不明显，仅3例患者出现发热。见表2。

表2 纳入患者主要临床表现

2.3 诊断方法

患者从出现皮肤表现到确诊的时间从3 d到3年不等，大多数患者在1周以内确诊。1例患者在1年之内曾先后被误诊为皮肤结核、类肉瘤等。经过真菌直接镜检、培养、组织病理确诊的有6例(50%)，经过真菌直接镜检、培养确诊的有3例(25%)，经培养、组织病理确诊的有3例(25%)。少根根霉直接镜检主要表现为不规则、粗大、不分隔菌丝，分支呈直角；SDA培养基上菌落生长速度快，初为白色，72 h后变为典型的灰褐色到黑褐色菌落，铺满培养基表面，玻片培养可见粗大不规则菌丝，壁薄，圆形至椭圆形孢子囊，壁有微刺，孢囊梗多单生，与假根对生，假根呈短指状，不发达；组织病理可表现真皮及皮下组织的坏死，大量混合炎性细胞浸润，偶可见血管栓塞，PAS染色阳性，血管周围可见宽大、壁薄、无分隔菌丝，部分菌丝可呈直角分支。

2.4 治疗及预后

治疗及相应的预后情况见表3。2例患者单独采用两性霉素B脂质体静脉滴注；2例患者采用两性霉素B脂质体联合清创治疗，2例患者采用伊曲康唑口服联合局部清创治疗，1例患者采用伏立康唑静脉滴注，无效后改用两性霉素B静脉滴注联合制霉菌素湿敷及清创治疗，1例患者采用两性霉素B静脉滴注联合两性霉素B稀释后局部注射及清创治疗，1例患者采用克霉唑口服治疗5个月，1例患者采用两性霉素B脂质体静脉滴注联合伊曲康唑口服、两性霉素B湿敷及清创治疗，1例患者采用伊曲康唑、氟康唑、大蒜素联合清创治疗。所有患者经抗真菌治疗后，痊愈2例(16.67%)，好转7例(58.33%)，死亡3例(25%)，其中2例患者因组织坏死严重被截肢，所有存活患者治疗的时间跨度为42～150 d。

表3 治疗及预后情况

3 讨 论

少根根霉属于毛霉目，毛霉科，根霉属真菌，广泛存在于自然界中，如土壤，腐烂的水果、面包中均有可能发现少根根霉的生长[18]。有文献报道其带来的经济价值，如在奶制品发酵、表面活性剂制作以及生物降解过程中的应用[19]。但少根根霉亦可引起的鼻脑部、肺部、皮肤等部位的机会性感染，既往研究者们多认为少根根霉为鼻脑毛霉病的最常见病原菌[4]，但我们此次的研究发现少根根霉引起皮肤型毛霉病更为常见(4∶1)，造成这种差异的原因一方面可能是有些毛霉病病例报道并未对毛霉目真菌鉴定到种的水平。吕红莉等[20]回顾分析了1998～2016年中国32例原发性皮肤毛霉病的临床资料，其中少根根霉/米根霉5例，6例种属不详，而本研究发现1991年1月至2018年5月明确诊断为少根根霉皮肤感染共12例，1991年至1998年仅报道1例即为少根根霉皮肤感染首报，说明近年来少根根霉皮肤感染仍不断有报道，值得引起临床工作者们的关注，且尚有部分病例并未确定到种属水平，不排除更多病例未纳入的可能性，不利于流行病学研究。少根根霉最高生长温度可达40℃[18]，因此可侵犯人体深部组织器官造成播散型感染从而危害患者生命。

此次纳入的患者主要为男性，从6岁到74岁都有可能被感染，与既往研究一致[3]，婴幼儿感染尚未见报道。但Skiada等[21]经文献回顾发现国外皮肤型毛霉病最小患者为7个月，笔者也曾发现1例少根根霉皮肤感染的2个月患儿，多次于外院以“毛囊炎”或“湿疹”治疗3年，最后经组织病理、真菌直接镜检、培养及分子生物学等检查才得以确诊。研究发现感染患者多伴有免疫功能的损伤，如未控制的糖尿病、肝硬化、冠心病、慢性肾功能不全等，当皮肤屏障受到破坏，如烧伤、静脉输液等创伤均可出现相应部位的感染，且感染多见于暴露部位，如面部、四肢等，面部的皮肤毛霉病需与鼻脑型毛霉病进行鉴别。因毛霉目真菌有侵犯血管的特性，因此几乎所有患者的皮损均表现为快速进展的糜烂、溃疡、坏死，而皮损表面结黑痂对毛霉病的诊断具有重要的提示意义，这些临床表现与国内外文献报道一致[1,22]。这些患者中仅有1例例外，该患者未发现明确的免疫抑制或外伤病史，初期皮疹仅表现为面部局限性瘙痒性斑块，病情进展缓慢，持续时间长达3年，曾多次于外院被误诊为“皮肤结核”、“类肉瘤”等，并给与异烟肼抗结核及糖皮质激素治疗，加快了疾病的进展。当患者临床表现不典型的时候，往往容易出现误诊误治。值得注意的是4例患者合并了细菌或病毒的感染，给临床诊断和治疗带来一定的困难。

在诊断方面，直接镜检及培养的阳性率较低，真菌镜检结果对判断是否有感染具有重要意义。少根根霉为机会性致病菌，在自然界中存在，因此单次培养阳性不能作为确诊的依据，需进行多次多点进行取材，如果培养结果一致，具有诊断意义[15]。组织病理学检查仍为诊断的金标准。直接镜检和组织病理结果可以确定为毛霉病，但是要确定到种，培养结果是必不可少的，少根根霉匍匐菌丝分化不明显，假根不发达，孢子囊直径100～250 μm等特点可与其他种属进行鉴别[18]。

到目前为止，国内多数研究证实两性霉素B及其脂质体为治疗毛霉病的首选药[23]，少根根霉感染也不例外。分析显示唑类药物如伊曲康唑、克霉唑在一定程度上对少根根霉感染也有治疗作用。Vitale等[24]发现根霉属菌对两性霉素B的敏感性有所下降，而少根根霉对特比萘芬是耐药的。因此对于临床患者建议先进行体外药敏试验以指导用药。近年来不断有文献报道新一代三唑类抗真菌药如泊沙康唑和艾沙康唑在治疗毛霉感染中的有效性[23,25]，但在国内目前仅在实验室研究阶段，尚未在临床上应用。两性霉素B局部注射及湿敷、局部清创对改善患者预后同样具有重要的作用。所有患者中，死亡3例(25%)，2例患者被截肢，患者的预后与其基础疾病及身体状况有关，年幼、皮肤屏障破坏严重如重度烫伤等往往提示预后较差。

少根根霉为毛霉病最常见病原菌，近年来引起皮肤型毛霉病并不少见，侵犯部位不仅可以累及表皮也可以累及真皮、皮下组织，甚至可以侵及肌肉等深层组织，进而侵犯血管引起播散感染[23]。大部分患者可出现典型的临床表现，但在免疫健全患者中皮肤表现往往不典型，因此经过长时间经验性治疗无效时，临床医生应高度警惕，不妨进行真菌学的检查，如直接镜检、真菌培养、组织病理等，一旦发生侵袭性感染，后果不堪设想，因此早期诊断从而有针对性地治疗，对改善患者预后，提高患者生活质量具有重要意义。