银屑病伴发疾病的研究进展

钟文波 龚瑜 史玉玲

银屑病伴发疾病的研究进展

钟文波 龚瑜 史玉玲

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，除皮肤表现外，银屑病患者还可能存在其他多系统疾病，其中包括心血管疾病、肥胖症、糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征、肝脏疾病、炎症性肠病、哮喘、精神疾病、多囊卵巢综合征及牙周病等。这些疾病在银屑病患者中的患病率明显高于健康人群。因其涉及多系统疾病，临床中对银屑病患者尚需更全面的筛查及评估，多学科交叉探讨，以制定有效的治疗方案。

银屑病；心血管疾病；肥胖症；高血压；代谢疾病；流行病学

作者单位：200072 上海，同济大学附属第十人民医院皮肤科

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，银屑病多发生于青壮年，大部分银屑病患者春冬季节易复发或加重，夏秋季节多缓解。银屑病的确切病因尚不清楚。目前认为，银屑病是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病，其发病机制与免疫以及炎症因子密切相关。临床中发现，银屑病患者容易并发心血管疾病、高血压、肥胖、代谢综合征、血脂异常、糖尿病、肝脏病变、肠道疾病、焦虑和抑郁以及其他系统疾病。越来越多的文献关注银屑病和系统性疾病的关系［1］，银屑病已不再单是传统意义上的一种皮肤病，其临床表现更为复杂。银屑病伴发疾病的早期发现、早期诊断、早期治疗对银屑病有着重要的意义。

1 心血管疾病

银屑病患者合并心血管疾病的报道并不少见，很多文献中均提及银屑病能增加患者发生心血管事件的风险［1-3］。Picard 等［2］的一项病例对照研究发现，确诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病的500例患者中，银屑病的患病率是对照组的2倍。另一项纳入1 684 023例银屑病患者的荟萃回归分析显示，银屑病患者发生心血管疾病相关风险的概率约为25%，银屑病可作为引起心血管疾病的一个独立的危险因素之一［3］。尽管银屑病与心血管疾病的关联越来越受到关注，但心血管疾病在银屑病患者中的漏诊率仍然较高。一项对2 899例中、重度银屑病患者的调查发现，与心血管疾病相关的多种疾病在银屑病患者中，未经诊治的比例均较高，其中糖尿病、高血压、高血脂的漏诊率分别为2.3%、9.1%、4.9%，而银屑病患者这3种疾病达到相关治疗目标的分别为36.7%、59.6%、50.5%［4］。

银屑病与心血管疾病之间关联的机制目前尚不清楚。有学者认为，银屑病作为心血管疾病的独立危险因素，其机制可能与两者共同的慢性炎症通路相关。银屑病皮损内过度增殖的角质形成细胞和浸润皮肤的炎症细胞释放大量促炎症细胞因子，这些细胞因子增加血管及细胞间黏附分子表达、白细胞渗出、活性氧生成并抑制平滑肌细胞松弛及血管扩张，导致血管内皮功能障碍，最终促进了心血管疾病的发生。肿瘤坏死因子（TNF）α是其炎症反应中的关键细胞因子，TNF-α作用于血管内皮细胞，导致NO的生物利用率降低，是其引起血管内皮功能紊乱的关键因素［5］。

最近有文献报道，银屑病的治疗方法亦与心血管疾病的发生相关。Hugh等［6］的一项回顾性分析显示，甲氨蝶呤可使类风湿性关节炎/银屑病患者的心血管事件风险降低21%，心肌梗死风险降低18%；TNF-α抑制剂可改善血管内皮功能，显著降低心肌梗死风险；而光化学疗法和窄谱中波紫外线无显著的心血管不良反应；麦考酚酯可以降低动脉粥样硬化的炎症反应；维A酸及环孢素可升高血三酰甘油和总胆固醇水平，间接增加了心血管事件的风险。

2 肥胖症

肥胖症与银屑病有明显的相关性，肥胖症的定义是体质量指数＞30 kg/m2。Cohen 等［7］的一项横向研究显示，肥胖症在16 851例银屑病患者中的患病率为8.4%，在48 681例健康对照组中的患病率为3.6%（P＜0.001），同时该研究还发现，银屑病患者中，年龄＜35岁比年龄＞65岁的患者更容易罹患肥胖症。近期一项荟萃分析（1980—2012年）显示，肥胖使罹患银屑病的风险增加一倍，近1/3的新发银屑病患者可归因于超重和肥胖［8］。

肥胖症和银屑病关系密切，目前的观点认为，银屑病与肥胖症患者均处于一种慢性炎症状态，脂肪组织可作为免疫及内分泌器官，因此，在银屑病与肥胖症之间可能存在相似的炎症及免疫机制。有研究提出，脂肪组织能够分泌脂肪细胞因子，如TNF-α、白细胞介素（IL）6和瘦素等，在银屑病的发病中发挥重要的作用，同时银屑病是高瘦素血症的独立危险因素之一［9］。患有肥胖症的银屑病患者在治疗方面亦较困难。有研究显示，与非肥胖型银屑病患者相比，肥胖型银屑病在接受传统药物治疗时更容易发生某些相应的不良反应，并且对传统治疗方法的有效性相对减弱［10］。因此，患有肥胖症的银屑病患者应注意减轻体重并保持健康、积极的生活方式。

3 糖尿病

Ⅱ型糖尿病是以胰岛素抵抗增加和高血糖为主要特征的代谢紊乱。对英国综合性医疗机构研究数据库中130 000例银屑病患者的资料分析，发现和对照组相比，银屑病组糖尿病的发生率增高，而且重度银屑病比轻型银屑病更易患糖尿病［11］。中国台湾在1997—2011年间，通过对国家医疗保险研究数据库的检索分析显示，糖尿病患者中银屑病的累计发病率是70.2/10万，而非糖尿病患者中银屑病的累计发病率为42.5/10万；同时该研究还指出，糖尿病患者长期规律应用胰岛素可增加其发生银屑病的风险，应用噻唑烷二酮类及二甲双胍治疗的患者其发生银屑病的风险则相对减小［12］。Moore 等［13］也报道过糖尿病合并银屑病的患者在长期应用胰岛素治疗后加重了银屑病的症状。胰岛素与银屑病之间的联系目前尚不明确。有研究显示，当胰岛素受体发出信号，胰岛素与类胰岛素生长因子受体结合时，胰岛素可发挥促有丝分裂的作用，从而促进角质形成细胞的增殖、附着及迁移［14］。银屑病患者中T辅助细胞Ⅰ型（Th-1）过度表达被认为是促进胰岛素抵抗的主要原因，肥胖症作为Ⅱ型糖尿病的主要危险因素，其脂肪细胞分泌的炎症因子与银屑病的发病密切相关［15］。

4 高血压病

高血压病既是心血管疾病的危险因素，同时也是代谢综合征的重要指标，高血压病与银屑病的关系非常紧密。最近发表的一篇综合了24篇观察性研究的Meta分析，发现轻度和重度银屑病患者患高血压的OR值分别是1.30和1.49，重度银屑病患者更容易患高血压［8］。在一项纳入12 502例银屑病患者的病例对照研究中发现，高血压病在银屑病患者组及对照组中的患病率分别为38.3%、29.1%（P＜0.001）［16］。尽管银屑病和高血压有共同的危险因素，如：吸烟、肥胖等，但银屑病作为高血压的独立危险因素，其确切的机制仍然不明确。有研究发现，银屑病患者存在血浆肾素活性和血管紧张素转化酶活性的升高，并且血管紧张素转化酶基因的多态性和银屑病易感性有紧密的联系［17］。

5 血脂异常

血脂异常包括血脂低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、三酰甘油、胆固醇和高密度脂蛋白异常，并且是心血管疾病的确定危险因素之一。Ma等［18］通过对数据库的系统检索，发现其中有25项关于银屑病与血脂异常之间的观察研究，该项数据分析显示，血脂异常与银屑病的严重程度有一定的相关性。Naldi等［19］的一项随机研究发现，饮食控制及体育锻炼可使银屑病的严重程度减轻。

银屑病与血脂异常之间的关联包括：Th1细胞的激活、自身抗体识别氧化低密度脂蛋白、银屑病治疗药物如口服维A酸、环孢素等。银屑病高表达的Th-1型细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等可能改变肝细胞和平滑肌细胞的功能，从而改变血脂成分，使其加强分泌细胞黏附分子等；氧化低密度脂蛋白可在银屑病皮损表皮中表达，可促发炎症反应并影响内皮细胞的黏附及氧化状态［20］。维A酸、环孢素是银屑病患者常用的治疗药物，维A酸可增加三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平以及降低高密度脂蛋白水平；环孢素与高三酰甘油血症密切相关，但其相关的机制尚待进一步研究［15］。

6 代谢综合征

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。代谢综合征在银屑病患者中的患病率显著增高。在一项病例对照研究中，发现银屑病患者中情绪低落、腰围增长、超重、肥胖及吸烟的发生率更高，而皮损超过20%体表面积的银屑病患者发生高血压及糖尿病的风险分别是＜20%患者的1.69倍及2.9倍［21］。最近国内的一项回顾性调查发现，银屑病住院患者中代谢综合征的患病率为38.1%，且男性（43.1%）明显高于女性 25.0%（P＜ 0.01）［22］。

虽然大量研究表明，银屑病和代谢综合征密切相关，但其代谢紊乱究竟是原发还是继发，目前尚不清楚。临床中银屑病患者应注意筛查糖尿病、高血压、高血脂等，当怀疑代谢综合征时应及时转诊至专科处理。

7 肝脏疾病

丙型肝炎在银屑病患者中的发病率较高。一项包含有12 502例银屑病患者的大样本病例对照研究报道，丙型肝炎在银屑病组的患病率（1.03%）高于对照组（0.56%，P＜0.000 1），而乙型肝炎的患病率进行多变量分析后发现差异无统计学意义［23］。日本的一项横向研究显示，丙型肝炎在717例银屑病患者中的患病率为7.5%，明显高于对照组3.3%（P＜0.000 1）；该研究还发现在717例银屑病组中，伴有丙型肝炎者其银屑病的发病年龄（平均54岁）高于无丙型肝炎者（平均 39 岁）［24］。

非酒精性脂肪肝是西方国家目前常见的肝脏慢性疾病，被认为是代谢综合征的肝脏表现之一。在一项＞55岁人群的前瞻性研究中发现，非酒精性脂肪肝在银屑病患者中的患病率比非银屑病患者高约70%，银屑病可明显增加非酒精性脂肪肝的严重程度［25］。Maybury 等［26］的一项系统分析显示，结合肝脏病理活检数据，甲氨蝶呤的使用使肝脏纤维化的发生风险增加22%，但甲氨蝶呤的累计剂量及疗程与肝纤维化之间无有明确的关联。

上述研究提示银屑病与肝脏疾病存在一定的相关性，因此，在治疗银屑病患者之前应注意其是否有慢性肝脏疾病的病史，并尽量避免增加肝脏毒性的治疗方案。

8 炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。炎症性肠病可作为银屑病的伴发疾病之一，其共同机制可能为Th1、Th17及调节性T细胞分泌细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-12/23、IL-6）作用于肠道、关节、代谢通路及循环系统，从而导致炎症的产生。Lolli等［27］通过一项病例对照研究发现，在251例炎症性肠病患者中，银屑病的患病率（25%）显著高于对照组。虽然银屑病伴发炎症性肠病的机制目前尚不明确，但在炎症性肠病患者中出现的皮损仍应引起重视，及早诊治。

9 其他伴发疾病

除了上述较常见的伴发疾病外，也有很多文献报道了一些少见的银屑病伴发疾病，如哮喘、精神疾病、多囊卵巢综合征及牙周病等。有研究者通过病例对照研究发现，银屑病患者发生慢性牙龈炎及牙周炎的概率较健康人明显升高［28］。除了生理疾病，银屑病还严重影响患者的心理健康，主要表现为抑郁、焦虑、自卑等，而且其心理疾病越严重，患者接受治疗的依从性越差。最近荷兰的一项大样本的纵向研究发现，银屑病人群中使用抗抑郁药的比例是正常人群的两倍［29］。因此，皮肤科医生在治疗患者银屑病的同时，也应该关注患者生活质量及心理健康问题，必要时可与心理科医生沟通与讨论，以便制定出更加合理的治疗方案。

10 结语

银屑病作为一种慢性炎症性疾病，可以伴发或伴发于多种系统病变，重者可危及生命，其相互之间可能存在共同的病理生理机制。银屑病的治疗过程可能加重或减轻其伴发疾病，反之，伴发疾病亦可影响银屑病本身的转归。因此，临床医生应全面评估银屑病患者病情，及早发现并处理伴发疾病，个体化、精细化制定银屑病的治疗方案。

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Psoriasis-associated comorbidities

Zhong Wenbo,Gong Yu,Shi Yuling.Department of Dermatology,Tenth People′s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease.Besides skin manifestations,patients with psoriasis may be complicated with involvement of multiple other organ systems,including cardiovascular diseases,obesity,diabetes,hypertension,dyslipidemia,metabolic syndrome,liver diseases,inflammatory bowel disease,asthma,mental disorders,polycystic ovary syndrome,periodontal disease,etc.Moreover,the prevalence of the above diseases is significantly higher in patients with psoriasis than in healthy people.Due to multisystem involvement,comprehensive clinical screening and evaluation as well as multidisciplinary analysis are needed for development of effective treatment strategies for psoriasis.

Psoriasis;Cardiovascular diseases;Obesity;Hypertension;Metabolic diseases;Epidemiology

Shi Yuling,Email:shiyuling1973@tongji.edu.cn

2015-06-16）

国家自然科学基金（81301356）；上海市自然科学基金（13ZR1432200）；上海市科学技术委员会科研计划（134119b0700）

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10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.010

史玉玲，Email:shiyuling1973@tongji.edu.cn