白细胞介素27在银屑病发病中的作用研究进展

孙永艳 栗玉珍

白细胞介素27在银屑病发病中的作用研究进展

孙永艳 栗玉珍

白细胞介素27是白细胞介素12家族的细胞因子，对不同类型免疫细胞具有重要调控作用。白细胞介素27由p28和EBi3两个亚基组成的异源二聚体，主要由活化的抗原提呈细胞产生，其受体由WSX-1和gp130组成。白细胞介素27与受体结合，激活信号转导和转录激活转录因子信号通路。随着对白细胞介素27在银屑病发病机制深入的研究，白细胞介素27及其受体有可能成为银屑病治疗的新靶点。

银屑病；白细胞介素27；受体，白细胞介素；信号传导；免疫

白细胞介素（IL）27对不同类型免疫细胞具有重要调控作用。早期研究认为，IL-27通过信号转导和转录激活转录因子1（STAT1）依赖途径诱导幼稚T细胞分化为辅助T淋巴细胞（Th）1。近年研究表明，IL-27可以间接促进Th17的发育和免疫反应［1］。银屑病是一种以表皮过度增生和炎症细胞（T淋巴细胞、树突细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等）浸润为主的慢性炎症性皮肤病，其皮损的特征是表皮过度增生。银屑病炎症最初被认为是Th1介导产生的。近年来，人们越来越认识到通过Th17产生的IL-17的免疫应答促进银屑病的发病。Shibata等［2］研究发现，银屑病患者血清IL-27水平明显高于健康对照组人群，并且银屑病患者血清IL-27水平与疾病严重程度呈正相关。同时还发现在银屑病患者真皮乳突处存在分泌IL-27的细胞浸润。但Batista等［3］研究认为，银屑病患者皮损与正常皮肤相比T细胞分泌IL-27的能力无差异。

作者单位：150000 哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科

1 IL-27的特性

1.1 IL-27产生及组成：IL-27是由p28和EBi3组成的异源二聚体。IL-27p28与EBi3结合才可有效地发挥IL-27的功能。IL-27可以来源于不同类型的细胞，在髓系细胞中，主要来源于活化的抗原提呈细胞，尤其是树突细胞［1］。干扰素（IFN）γ可以单独通过c-Jun氨基末端激酶、丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶且不依赖Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活转录因子（STAT）信号通路介导单核细胞产生 IL-27［4］。Toll样受体（TLR）是 IL-27 表达的一个关键诱导物，许多不同的TLR激动剂（如聚肌苷酸胞苷酸、脂多糖、CpG-DNA）刺激抗原提呈细胞表达IL-27p28和EBi3的mRNA。研究显示，脂多糖通过髓样细胞分化因子88可以诱导干扰素调节因子8表达，从而激活核因子κB诱导IL-27p28基因表达［5］。IFN-γ和髓样细胞分化因子88在IL-27表达中是必需的。

1.2 IL-27受体及信号途径：IL-27受体是gp130和T细胞细胞因子受体（WSX）1组成的异源二聚体。WSX-1亚单位是IL-27特异性受体亚单位。研究表明，WSX-1可表达在T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突细胞和一些其他类型的细胞如肿瘤细胞。gp130是一种常见的信号转导链，是许多细胞因子（包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子、睫状神经营养因子和抑瘤素M等）的共同受体亚单位［6］。gp130亚单位受体在造血细胞和非造血细胞中高表达。IL-27与不同细胞类型受体结合后选择性激活JAK/STAT转录信号，包括JAK1、JAK2、酪氨酸激酶2 和 STAT1、STAT3、STAT4、STAT5 信号通路。如在单核细胞和巨噬细胞，IL-27通过STAT1和STAT3激活 JAK/STAT信号通路［7］。在CD4+T细胞，IL-27通过 STAT1、STAT3、STAT4、STAT5 磷酸化传导信号。而在非免疫细胞如角质形成细胞，IL-27仅通过STAT1 和 STAT3 传导信号［8］。

2 IL-27与银屑病的关系

2.1 IL-27对银屑病Th1细胞因子及趋化因子的影响：IL-27促进幼稚T细胞向Th1细胞分化并促进其产生IFN-γ。这一过程IL-27需要诱导幼稚CD4+T细胞STAT1依赖的T-bet和IL-12Rβ2的表达。Shibata等［2］发现，银屑病患者血清 IL-27水平与IFN-γ水平呈正相关，体外实验发现，IL-27通过激活STAT1诱导角质形成细胞产生Th1的趋化因子（CXCL）9、CXCL10 和 CXCL11。Shibata 等［1］用咪喹莫特或IL-23诱导银屑病样皮损小鼠模型，结果皮损中Th1细胞因子IFN-γ及趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的mRNA水平和皮损TNF-α水平增加。Fujiwara等［9］研究银屑病皮损中TNF-α、IL-27和IL-17对银屑病发病过程中，角质形成细胞产生趋化因子的影响，发现Th1相关的CXCL9和CXCL10可以被单独IL-27或IL-27协同TNF-α诱导产生。而给予咪喹莫特诱导的银屑病小鼠注射IL-27抗体后，发现Th1细胞因子及趋化因子的mRNA 水平和 TNF-α 水平减少［1］。Wittmann 等［8］证明，人角质形成细胞表达WSX-1和gp130受体，且Th1细胞因子IFN-γ刺激角质形成细胞表面WSX-1表达增强。而IL-27又可以诱导IFN-γ产生增加，可能形成一种正反馈机制，使得IL-27对角质形成细胞处于持续促炎状态，但需要进一步实验证实。

2.2 IL-27对银屑病Th17细胞功能的间接促进作用：Diveu 等［10］研究表明，IL-27 通过依赖 STAT1 途径抑制转录因子维A酸相关孤核受体γt，从而抑制Th17细胞分化和IL-17A表达。进一步研究发现，IL-27对效应Th17细胞和记忆Th17细胞很少有作用［11］。然而，Visperas等［12］研究表明，IL-27 介导非T细胞（尤其是抗原提呈细胞，如巨噬细胞和树突细胞）表达IL-6和IL-1β，从而刺激Th17分化。因此，IL-27可以通过直接或间接影响CD4+T细胞分化为Th17。至于IL-27刺激还是抑制Th17分化，可能决定于CD4+T细胞间的微环境。近年来研究发现，IL-27可以间接促进Th17的发育和免疫反应。Shibata等［1］研究发现，咪喹莫特诱导小鼠模型皮损中IL-17的细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22及趋化因子CCL20表达均增高，但给予银屑病小鼠模型注射IL-27后，显示IL-27间接促进Th17功能，导致这一结果的原因可能是IL-27注射小鼠体内表达TNF-α增加，增加的TNF-α可以诱导使Th17数量增多，而增多的Th17数量补偿了IL-27的抑制作用，从而IL-27间接促进了TH17细胞的功能。因此，在银屑病中，IL-27的高表达除了使Th1分化，也可能通过诱导产生一些分化Th17所需的炎症细胞因子促使Th17分化。CD4+T细胞群的平衡主导着免疫反应，而IL-27如何影响银屑病发病过程中炎症反应平衡这一方面则需要更进一步研究。

2.3 IL-27对银屑病发病中髓系细胞产生炎症因子的影响：IL-27除了调节T细胞活化与分化的作用外，对抗原提呈细胞，尤其是巨噬细胞、单核细胞和单核细胞样人单核细胞白血病细胞1细胞系同样有促炎症作用。与Th1分化途径类似，IL-27通过STAT1、STAT3和核因子κB激活途径诱导单核细胞表达IL-6、诱导蛋白10、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）1α、MIP-1β 和 TNF-α［6］。研究发现，银屑病患者外周血MIP-1α、MIP-1β和单核细胞趋化蛋白（MCP）1水平明显高于健康对照组人群，且与疾病严重程度呈正相关，而阿维A治疗后，其水平显著下降［13］，表明 MIP-1α、MIP-1β 和 MCP-1 可能参与银屑病的发病。Wittmann等［8］研究发现，角质形成细胞表达IL-27R亚基WSX-1，通过激活STAT1和STAT3途径对IL-27产生应答。该研究数据表明，IL-27刺激角质形成细胞大量释放的CXCL10，使Th1细胞数量在表皮中维持或者增加。研究还发现，IL-27保护角质形成细胞避免其凋亡。Wang等［14］研究发现，IL-27可使角质形成细胞吸收热休克蛋白70增加，而角质形成细胞可以结合和内化热休克蛋白70/热休克蛋白多肽复合物，进而使T细胞产生IFN-γ增加。

2.4 IL-27对TLR的功能与银屑病发病的相关性：IL-27通过依赖STAT1途径刺激人单核细胞增加TLR2、TLR4和TLR7/8的应答。研究确定了IL-27可以通过JAK2、STAT3和核因子κB途径激活TLR4激动剂脂多糖处理后细胞炎症因子mRNA增加和TLR4受体增强，同样地，IL-27也可以增强TLR4和CD14 表面共表达［15］。TLR1、TLR2 和 TLR5 在正常角质形成细胞被表达，而在银屑病皮损中的角质形成细胞TLR1和TLR2表达上调。研究观察到，银屑病患者粒细胞表面TLR2表达较对照组明显增高［16］。研究发现，健康对照人群TLR2均匀一致表达于有核的表皮层，银屑病患者TLR2在基底层和棘层下部表达增多，在棘层上部和颗粒层表达减少。健康对照人群TLR4分布于有核表皮层，只是基底层表达较多，银屑病患者TLR4在基底层和棘层下部表达减少，在棘层上部和颗粒层表达增多［17］。最新研究表明，在转录水平阻断银屑病的TLR2和TLR4可减弱血清淀粉样蛋白A诱导的IL-1βmRNA水平表达［18］。在IL-27与银屑病发病机制关系研究中也观察到，IL-27与TLR4激动剂脂多糖处理过的腹膜巨噬细胞TLR4结合后，使TNF-α产生增加［1］。

3 结语

IL-27与受体结合，激活JAK/STAT信号通路，诱导Th细胞分化，促进髓系细胞炎症反应，同时还增强细胞TLR表达，从而发挥免疫调节作用，IL-27与银屑病的发病机制密切相关。随着对IL-27在银屑病发病机制深入的研究，IL-27及其受体很有可能成为银屑病治疗的新靶点。

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Roles of interleukin-27 in the pathogenesis of psoriasis

Sun Yongyan,Li Yuzhen.Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150000,China

Interleukin-27 （IL-27）,a cytokine belonging to the IL-12 family,plays an important role in the regulation of different types of immunocytes.It is a heterodimeric cytokine composed of two subunits,namely the p28 and Epstein-Barr virus （EBV）-induced gene 3 （EBi3）,and is produced by activated antigen-presenting cells.Its receptor is composed of WSX-1 and gp130.IL-27 can bind to its receptor,then activate the signal transducer and activator of transcription （STAT） signaling pathway.With further insights into the role of IL-27 in the pathogenesis of psoriasis,IL-27 and its receptor may become new targets for the treatment of psoriasis.

Psoriasis;Interleukin-27;Receptors,interleukin;Signal transduction;Immunity

Li Yuzhen,Email:liyuzhen1965@sina.com

2015-06-02）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.012

栗玉珍，Email:liyuzhen1965@sina.com

本文主要缩写：IL：白细胞介素，STAT1：信号转导和转录激活转录因子1，Th：辅助T淋巴细胞，IFN：干扰素，TLR：Toll样受体，WSX：T细胞细胞因子受体，CXCL：Th1的趋化因子;MIP：巨噬细胞炎性蛋白，MCP：单核细胞趋化蛋白