人类白细胞抗原与银屑病相关性研究进展

唐利利 范星 杨森

人类白细胞抗原与银屑病相关性研究进展

唐利利 范星 杨森

关于银屑病遗传病因学的研究越来越多，人类白细胞抗原基因是其中之一。银屑病与人类白细胞抗原基因的相关性研究提示，银屑病的易感基因或保护基因可能位于人类白细胞抗原基因区内，也可能与人类白细胞抗原单倍型相连锁形成扩展单倍型，这种相关性在不同的种族、地域存在明显差异。目前在中国汉族人群中尚未进行银屑病大样本量人类白细胞抗原基因区域的遗传学研究，今后可以此作为研究方向，以探索中国人群银屑病与人类白细胞抗原基因区域的关联，揭示银屑病病因及发病机制、促进临床治疗，推动银屑病精准医疗的发展。

银屑病；HLA抗原；单倍型；遗传；基因型

银屑病是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，其病因及发病机制尚不清楚，多认为是遗传、免疫与环境等因素共同作用的结果。根据临床特征可将银屑病分为寻常性（PsV）、脓疱性、关节病性（PsA）及红皮病性。Henseler等［1］又将PsV分为两型：Ⅰ型（早发型），多在40岁以前发病，常有家族史；Ⅱ型（晚发型），多于50～60岁发病，常为散发，此种分型方法已被多数学者接纳。人类白细胞抗原（HLA）基因，即人类主要组织相容性复合体（MHC），位于人类基因组6号染色体短臂6p21.3。根据编码分子的特性不同，可分为HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。此区域遗传学特征复杂，可表现为连锁不平衡、单倍型遗传、多基因性及高度多态性。HLA与银屑病的关系复杂多样，可因不同的种族、地域及临床类型而有所差异。

作者单位：230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科

1 HLA基因型与银屑病的相关性

1.1 HLA-Ⅰ类基因与银屑病：HLA-Ⅰ类基因包括表达基因座 A、B、C、E、F、G，其中 A、B、C为经典基因座。遗传连锁分析［2］及全基因组关联分析［3］均证实HLA-Cw6基因是PsV发病的遗传易感因子。与HLA-Cw6基因相关的表型包括早期发病、点滴状暴发性皮损、呼吸道感染、Koebner现象及妊娠期银屑病。有意义的是，阳性家族史多出现在HLA-Cw6基因阴性的银屑病患者中［4］。有学者认为，Ⅰ类基因中的其他基因可能因为与HLA-Cw6存在连锁不平衡而与银屑病相关，但也有例外。一项关于欧洲人群HLA区域易感基因的大规模精细定位研究（9 247例银屑病患者及13 589例对照）发现，HLA-C*12:03、HLA-B第9位及第67位氨基酸、HLA-A第95位氨基酸与PsV相关，且此作用与HLA-C*06:02无关［5］。Zhao 等［6］通过 HLA-B 基因与银屑病的 Meta分析发现，HLA-B*50、Bw*60、Bw*57、Bw*37、B*57、B*17、B*04、B*22、B*46 及 B*13 与银屑病明显相关，HLA-B*5701和HLA-Cw*0602的作用存在相互独立性。随后，他们又发现了HLA-A*30、A*01、A*02、A*10、A*26、A*19 与 PsA 的相关性，其中A*19、A*01 与点滴状银屑病也相关［7］。Sokolik 等［8］发现，PsA患者中HLA-C*02的基因频率增加，提示HLA-C*02在PsA发病过程中可能发挥作用。Zhu等［9］通过多元回归分析揭示了HLA-C/HLA-B中rs9468925和HLA-DQA2中rs2858881与银屑病的相关性，并首次发现rs9468925与白癜风也相关，提示这两种多基因遗传病可能存在共同的致病基础。陈敏等［10］发现，银屑病患者HLA-C基因启动子区甲基化频率较正常对照高，且非皮损区明显高于皮损区，提示银屑病患者可能存在异常的HLA-C基因甲基化状态，表观遗传与核酸异常可能共同参与了本病的发生。

非经典Ⅰ类基因中，Borghi等［11］研究了HLA-G 14-bp多态性与银屑病系统性药物治疗反应的关系，发现 HLA-G 14-bp DEL等位基因、HLA-G 14-bp DEL/DEL基因型与阿维A的疗效积极相关，提示此多态位点可以作为阿维A治疗的潜在作用靶点，为银屑病的精准医疗提供了一定的遗传基础。Pollock等［12］用多变量回归分析排除HLA-B和HLA-C的影响后，发现PsV患者MICA*016基因频率仍上升，而PsA患者MICA*00801纯合子频率较PsV患者明显升高，提示MICA*016及MICA*00801纯合子可能分别是PsV和PsA发病的独立危险因素。其后关于多伦多人群的研究发现，MICA-129甲硫氨酸基因（特别是Met/Met纯合子）与银屑病的皮肤病变独立相关［13］。

1.2 HLA-Ⅱ类基因与银屑病：HLA-Ⅱ类基因包括DR、DQ、DP、DM、DO、TAP、LMP等。既往研究发现，HLA-DRB1*07（01/02）、DQA1*0201 及 DQB1*0303基因与Ⅰ型银屑病显著相关；HLA-DR4与PsA脊椎型呈强相关；DRB1*1502与日本人群银屑病显著相关；中国银屑病患者中HLA-DQA1*0104、DQA1*0201、DQB1*0201和 DQB1*0303等基因的频率显著增加。近年来，在一项关于多伦多人群的家系关联分析中，发现 HLA-A*02、B*27及DRB1*07 基因优先传递，而 A*03、A*28、B*51、DRB1*11及DRB1*0301基因则传递较少，提示前者对家族史阳性的患者影响更大［14］。Ellinghaus等［15］发现，HLA-B27与DR7同时存在、HLA-DQ3单独存在（缺乏HLA-Cw*0602和DR7）时，PsA患者病情进展迅速。Okada等［5］研究了银屑病与HLA氨基酸多态性的关联，发现Ⅱ类基因中HLA-DQA1第53位氨基酸与PsV发病相关。关于HLA-DM、TAP对银屑病的影响，韩国学者发现，HLA-DM与Ⅰ型银屑病相关性更强，分层分析显示，在DMA、DMB之间可能存在抵抗银屑病发生的保护基因［16］。Krämer等［17］发现，LMP 和 TAP 基因与银屑病存在强关联，其中LMP的影响多见于PsA患者，同时发现基因型效应对男性患者影响更大，如TAP2-665/TAP2-687对男性的效应是女性的4.1倍。Vasku等［18］对捷克人群的研究发现，若患者的一级亲属具有银屑病家族史，则Ile333Ile TAPⅠ的基因频率显著增加。目前为止，尚未发现HLA-DP、DO与银屑病的相关性。

1.3 HLA-Ⅲ类基因与银屑病：HLA-Ⅲ类基因主要包括编码某些补体（C4A、C4B、Bf和 C2）、21- 羟化酶（21-OHA、21-OHB）、肿瘤坏死因子（TNF）α、β以及热休克蛋白（HSP）70等产物的基因。目前发现，C4A4、C4B2、HSP65可能参与银屑病的皮炎反应，TNF-α启动子多态性（TNF-238和-308）亦与银屑病易感性相关。鉴于此类基因可能与HLA-C存在连锁不平衡，而使其独立作用存在争议，由此Reich等［19］分别对 375例 PsV患者、375例 PsA患者及376例对照进行了基因分型，结果证实TNF-238A与银屑病的强相关依赖于PSORS1区域内的风险等位基因，同时发现，TNF-857T与PSORS1阴性的PsA患者仍显著相关，提示TNF-857T可能是PsA的独立危险因子之一。

1.4 HLA单倍型、扩展单倍型与银屑病：研究认为，HLA与银屑病的关系除了表现在基因频率上，还表现在具有显著连锁不平衡的单倍型及扩展单倍型上。自从银屑病的首个易感单倍型HLA-A2-Cw11-B46-C2CBFs-C4A4-C4B2-DR8被发现以来，先后有数个单倍型（AH57.1、AH46.1、HP-1、HP-2、HP-3、AH46.1、AH13.1）及扩展单倍型（EH57.1、EH-46.1、EH-13.1、EH-57.2）为人们所知。对捷克人群的研究发现，bcCBⅠA单倍型更常出现在女性中，性别差异显著，可能与女性减数分裂重组频率高相关；同时，在患者性别和家族史方面存在显著差异的易感单倍型由3个主要基因（TAPⅠ333、TAPⅠ637和HLA-DRB1*1501）及两个次要基因（TNF-238和 -308位点）组成［18］。对多伦多人群研究发现3个单倍型（HLA-C*12-B*38-DRB1*04等）在PsA患者中更常见［14］。Yang 等［20］对 138 例中国汉族PsV患者进行了研究并发现9个银屑病易感单倍型（HLA-A*26-Cw*0602、-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQB1*0303等），其中 HLA-DRB1*0701/02-DQB1*0303在男性患者中出现的频率更高。Cardili等［21］对巴西人群HLA-C和TNF-238/-308等位基因的同步分析发现，单倍型TNF-238A/-308G/HLA-C*06与银屑病易感性相关，而单倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15则对人群具有保护作用。相对于单个基因而言，单倍型及扩展单倍型与银屑病的发生发展关系更为密切，为揭示银屑病的发病机制提供了更有价值的线索。

1.5 银屑病的“保护因子”：有研究发现，土耳其银屑病患者与 HLA-A66、Cw2、Cw4、DR11 呈负相关；中国东南地区与中国台湾的汉族银屑病与HLA-Cw*0304、DQA1*0501呈负相关；携带HLADR9基因的人群患银屑病的风险较小，这些发现促使人们去探索银屑病的“保护因子”，即银屑病的遗传阻力因素。Zhao等［6］通过Meta分析发现7个具有显著保护作用的基因：HLA-Bw*42、Bw*53、Bw*56、Bw*58、B*48、B*60及 B*75。后来该团队又发现，HLA-A基因座中的保护性等位基因多于易感性等位基因，其中 HLA-A*66、A*36、Aw*32、Aw*33 和A*24对于欧洲和亚洲人群均有保护作用。而Aw*68对欧洲人群、A*33和Aw*26对亚洲人群分别具有保护作用，这一差异可能源于种族异质性［7］。Cardili等［21］发现，单倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15也具有相应的保护作用。作为阻抗银屑病发生发展的遗传标记，“保护因子”可为临床应用提供重要价值。

2 HLA与银屑病临床分型的相关性

2.1 PsV及PsA：PsV和PsA是银屑病的两种主要临床类型，研究表明，两者存在显著的遗传差异。人群研究发现，PsA的遗传度是PsV的3～5倍［22］，然而考虑到这两种表现型的高度相关及MHC区域内广泛的连锁不平衡，很难明确某一特定类型与HLA的相关性。因此，Pollock等［12］用多变量回归分析排除HLA-B和HLA-C的影响后，发现MICA*016及MICA*00801纯合子仍然能分别显示出与PsV和PsA发病的独立相关性。Eder等［23］对银屑病家系的研究发现，相对于PsV患者或健康家属，HLA-B*27、B*38、B*39和 C*12与 PsA存在特异相关性，其中又以HLA-B*27的遗传易感性最强。比较PsA和银屑病皮损的研究，发现HLA-C*0602基因增加银屑病皮损的发病风险，却降低PsA的发病风险［24］。随后一项关于欧洲人群易感基因的精细定位研究重现了这一点，并发现PsA和银屑病皮损之间的风险异质性可能源自HLA-B第45位氨基酸［5］。这些研究提示，不同亚型的银屑病存在着不同的风险因素，为银屑病的分型诊断提供了新的参考。

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型银屑病：目前认为，Ⅰ型银屑病多与HLA-Cw6、B13及B57等基因相关，而Ⅱ型银屑病可能与HLA-Cw2和B27等相关。Yang等［20］在中国人群中发现HLA-A*26-Cw*0602、-DRB1*0701/02-B*27等4个单倍型与I型和II型银屑病均具有相关性，而 HLA-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQA1*0104等5个单倍型仅与I型银屑病相关。有学者在日本人群中发现，Ⅱ型银屑病与HLA-C*12:02基因显著相关［25］。Oostveen 等［26］对 151 例儿童银屑病患者的研究发现，银屑病家族史与HLA-C*06基因并无相关性，同时银屑病甲多出现在HLA-C*06基因阴性的患者中，与之前Gudjonsson等［4］报道的结果一致。近年研究发现，HLA-A*01、A*02、A*03、A*26、A*30对Ⅰ型银屑病比Ⅱ型更具易感性，在家族史阳性的患者中其相关性更高。有趣的是，HLA-A*30对Ⅰ型银屑病具有易感性，而对Ⅱ型银屑病却具有保护性［7］，其确切的相关性和机制尚需进一步研究。

3 结语

银屑病是一个与HLA关系密切的多基因遗传病，其相关性在不同种族、地域及临床类型等方面存在差异。目前在中国汉族人群中尚未进行银屑病大样本量HLA区域的遗传学研究，今后可以此作为研究方向，以探索中国人群银屑病与HLA区域的关联，揭示银屑病病因及发病机制、促进临床治疗，推动银屑病精准医疗的发展。

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Association between human leukocyte antigens and psoriasis

TangLili,Fan Xing,Yang Sen.Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital ofAnhui Medical University,Hefei 230022,China

More and more studies have been conducted on genetic etiology of psoriasis,such as human leukocyte antigen（HLA)genes.It has been suggested that susceptibility or protective genes for psoriasis may be located in the HLAregion,or be linked toHLA haplotypes toform extended haplotypes.In addition,the association varies distinctly with races and regions.So far,there has been no large sample-sized studies on HLA genes in Han Chinese patients with psoriasis yet,which are expected be carried out in the future to explore the association between HLAgenes and psoriasis in Chinese population,reveal its etiologyand pathogenesis,facilitate its diagnosis and treatment,and topromote development ofprecision medicine for it.

Psoriasis;HLAantigens;Haplotypes;Heredity;Genotype

YangSen,Email:yangsen@medmail.com.cn

2015-04-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.013

杨森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要缩写：PsV：寻常性银屑病，PsA：关节病性银屑病，HLA：人类白细胞抗原，MHC：主要组织相容性复合体